Microsoft Word Dissertation-Ute-Daig-05. 09. 05. doc

 
IV
4.4
 
Effekte auf die NOx-Konzentrationen in Blutplasma und Urin 
78
 
4.5
 
TGF-ß und NO 
79
 
4.6
 
Proteinurie 80
 
4.7
 
L-Arginin – eine Aminosäure mit gegensätzlichen Wirkungen 
80
 
5 
ZUSAMMENFASSUNG 84 
6 
LITERATURVERZEICHNIS 86 
7 
ERKLÄRUNG AN EIDES STATT 
97 
8 
PUBLIKATIONSVERZEICHNIS 98 
DANKSAGUNG 101 

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1
1 Einleitung 
Die Glomerulonephritis ist eine der häufigsten Ursachen des terminalen 
Nierenversagens. Sie ist durch einen fortschreitenden Funktionsverlust bis zum 
vollständigen Organversagen gekennzeichnet [1
]. Der Funktionsuntergang 
korreliert eng mit vermehrter Expression von extrazellulären Matrixproteinen im 
Nierengewebe. Die Akkumulation renaler Matrixproteine findet sich bei akuter 
sowie bei chronischer Niereninsuffizienz 
[2]. Die extrazelluläre Matrixexpansion 
ist eine uniforme Gewebsantwort auf verschiedene Verletzungsstimuli 
verursacht durch z.B. Bluthochdruck, Entzündungsvorgänge, renale Hypoxämie 
oder Diabetes mellitus.  
Der endogene Stoffwechsel der Aminosäure L-Arginin ist in die renale Matrix-
Produktion und Akkumulation entscheidend involviert. L-Arginin ist die 
Ausgangssubstanz für die endogene Generierung des zentralen Signal- und 
Effektormoleküls Stickoxid (NO). Über drei Stickoxid-Synthasen (NOS) ist NO 
für die Regulation des renalen Gefäßdrucks, immunvermittelte 
Gewebeschädigung und die neuronale Kontrolle des tubulo-glomerulären 
Feedbacks bedeutsam. L-Arginin ist zusätzlich die Ausganssubstanz für die 
Synthese von Polyaminen, L-Prolin und Agmatin 
[10;19;37,38]. 
Forschungsarbeiten am Modell der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis der Ratte 
haben kürzlich zeigen können, dass eine erhöhte diätetische Zufuhr von L-
Arginin die glomeruläre Matrixexpansion und Überexpression des 
profibrotischen Zytokins Transforming-Growth-Factor-ß nach Induktion der 
Glomerulonephritis signifikant vermindert 
[3;4;5;6;7]. Unklar blieb in dieser 
Untersuchung, ob die günstige Wirkung von L-Arginin über die endogene 
Bildung von NO - insbesondere endothelial gebildetem NO - oder über andere 
Stoffwechselwege vermittelt wurde. 
 
 
 
 
 
 

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2
Ziel dieser Arbeit ist die Prüfung der Hypothesen:  
 
• Werden die antifibrotischen Wirkungen von L-Arginin während der 
Matrixexpansionsphase der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis über die 
endogene Generierung von Stickoxid vermittelt? 
•  Können vergleichbar antifibrotische Wirkungen wie mit L-Arginin mittels 
pharmakalogischer NO-Donation (in dieser Arbeit mittels Molsidomin) erzielt 
werden? 
•   Können die günstigen Wirkungen des L-Arginin durch pharmakologische 
Hemmung der NO-Synthasen und damit der Hemmung der Generierung von 
NO aufgehoben werden? 
1.1 
Epidemiologie der chronischen Niereninsuffizienz 
In den letzen Jahren ist eine stetige Zunahme der Zahl von Patienten mit 
chronischer Niereninsuffizienz zu verzeichnen. In der Bundesrepublik 
Deutschland wurde bei Beginn einer Nierenersatztherapie für das Jahr 2001 
eine Inzidenz von 36% Diabetes mellitus (Typ I 4%, Typ II 32%), die vaskuläre 
Nephropathie mit 17%, gefolgt von der Glomerulonephritis mit 14%, der 
interstitiellen Nephritis mit 9% und den Zystennieren mit 6% festgestellt [105]. 
Es wurde ebenfalls gezeigt, dass die diabetische und auch die hypertensive 
Nephropathie stetig zunehmen. Von 1995 bis 2001 wurde ein Anstieg der 
Inzidenz bei Therapiebeginn von 27% auf 36% für die diabetische und für die 
hypertensive Nephropathie von 11% auf 17% verzeichnet [105]. In den USA 
wurde nach einem Bericht des Annual Data Reports der United States Renal 
Data Systems eine Inzidenz der Niereninsuffizienz für das Jahr 2002 für 
folgende Grunderkrankungen vorgelegt: Diabetes mellitus 45%, Hypertonie 
27%, Glomerulonephritis 8,6% und Zystennieren 2,2% [10]. 

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3
1.2 
Molekulare Mechanismen bei der chronischen 
Glomerulonephritis 
Die Funktionsverschlechterung der Niere bei chronische Glomerulonephritis ist 
durch eine irreversible Abnahme des glomerulären Filtrates gekennzeichnet. 
Damit geht auf histologischer Ebene eine zunehmende Vermehrung des 
Bindegewebes im Glomerulus einher. Mit zunehmender Krankheitsdauer zeigt 
sich eine Nierenfibrose [1;2
]. Die Zunahme dieses Narbengewebes korreliert 
eng mit der renalen Funktionseinschränkung [8]. In den letzten Jahren konnte 
gezeigt werden, dass auf molekularer Ebene dem histologischen Bild der 
Nierenfibrose ein Prozess mit Zunahme von extrazellulärer Matrix zugrunde 
liegt 
[2]. Diese Matrix besteht aus drei Einzelkomponenten [2;8] 
 
1. einer gesteigerterten Synthese von Matrixproteinen wie Fibronektin, 
Proteoglykanen, Kollagen I, III, IV, Laminin, Vitronectin, Tenascin und 
Heparansulfat 
2. eines gehemmten Matrixabbaus durch die verminderte Bildung von 
Gewebsproteinasen (wie Matrix-Metalloproteinasen = MMP´s, MMp-1 = 
Kollagenase I, MMP-2 Gelatinase A, MMP-9 = Gelatinase B, Elastase, 
Serin-Proteinasen) und gesteigerte Bildung von Protease-Inhibitoren (wie 
Tissue Inhibitors of Metalloproteinases = TIMP´s, Plasminogen-Aktivator-
Inhibitor-Typ-1 = PAI-1) 
3.  einer lokalen Überexpression von Matrix-bindenden Rezeptoren (Integrine, 
z.B. 
α
5
β
1
-Integrin = Fibronektinrezeptor, 
α
1
β
1
-Integrin = Kollagen- und 
Lamininrezeptor 
α
2
β
1
-Integrin = Kollagenrezeptor). 
1.2.1 Nierenfibrose als überschießende Wundheilung 
Die Überexpression extrazellulärer Matrix in der Niere findet sich als uniforme 
Gewebsantwort auf verschiedenartige Schädigungsreize wie Hypertension, 
Hyperglykämie oder Inflammation 
[10]. Gleiche Gewebsantworten finden sich 
auch in anderen Organen bei chronisch-progressiven Erkrankungen wie z.B. 
bei Leberzirrhose, Lungen- oder Myocardfibrose [2]. Alle diese Erkrankungen 

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