Genomika tárgy 1


III. cikkelyAtherosclerosis



Yüklə 327,75 Kb.
səhifə4/5
tarix17.01.2018
ölçüsü327,75 Kb.
#21289
1   2   3   4   5

III. cikkelyAtherosclerosis





  1. Mi az atherosclerosis?

Athero = zabkása, sclerosis = keménység (görög); az arteriosclerosis egyik formája amelyben a közepes és nagy erek belső falán plakkok alakulnak ki, amelyek a véráramlást akadályozzák, vagy teljes elzáródást okoznak (arteriosclerosis = az artériák fala megvastagszik és elveszti rugalmasságát)

A vezető halálozási ok, kezelhető, de nem gyógyítható.



  1. Mikor beszélünk korai CAD-ról, és miért lényeges?

CAD: Coronary artery disease, CHD: coronary heart disease; MI: myocardial infarction: Az USA-ban az utóbbi évtizedekben javulás (1984-1994 között 28,6%-kal csökkent a korspecifikus halálozási arány): jobb kezelési lehetőségek, a kockázati faktorok felismerése és kezelése (vérnyomás, emelkedett LDL), dohányzás csökkent 40%-ról 22%-ra (itt megállt).

Férfiaknál 55 éves kor, nőknél 65 éves kor az a határ, ami alatt korai CAD-ról beszélünk, és ahol az öröklődést és a genetikai hajlamot szokták vizsgálni.



  1. Mondjon 5 példát a CAD genetikai rizikófaktoraira!

-elsőfokú rokonai között volt korai CAD-ban szenvedő

-a férfi nem fokozott kockázatot jelent

-egypetéjű iker férfiaknál az RR a CAD kifejlődésére :8,1 ; kétpetéjűeknél: 3,8 (~1R)

-az öröklődé arány kb 50%, a fennmaradó környezeti

-becslések szerint kb 400 gén játszhat szerepet


  1. Milyen szerepük van a fehérjéknek a lipoproteinekben?

Lipidek + fehérjék (apolipoproteinek, apo = nélkül)

Fehérjék legfontosabb szerepei: vízoldhatatlan lipideket vizes fázisban tartják, specifitást adnak nekik (megfelelő receptorok felismerjék őket), enzimeket szabályoznak (pl.: a triglicerid lebontó lipázokat), vagy maguk az enzimek.

Osztályozásuk: sűrűségük alapján.


  1. Milyen jelentősége van a koleszterin anyagcserében az LDLR-nek?

Gátolja az endogén koleszterinszintézist azáltal, hogy

      • Gátolja a HMG-CoA reduktáz aktivitását

      • Gátolja a HMG-CoA reduktáz transzkripcióját

      • Felgyorsítja a HMG-CoA-reduktáz lebomlását

(HMG-CoA: hidroximetil-glutaril-CoA: koleszterin szintézis kulcsenzimje)

2. Aktiválja az acil CoA:koleszterol aciltranszferázt (ACAT), ami koleszterinésztert szintetizál kolszterinből és hosszúláncú acil-CoA-ból (koleszterin raktározását katalizálja)

3. Csökkenti az LDL receptor mRNS mennyiségét

-Ez a mechanizmus szabályozza, hogy a sejt ne vegyen fel a szükségleteit meghaladó koleszterint, még ha az extracelluláris szint magas is.

Ez magyarázza, hogy a magas koleszterin bevitel miért okoz közvetlenül magas kolszterin szérumszintet.


  1. Milyen szerepe van az oxidált LDL-nek az atherogenesisben?

Oxidált lipidek

Módosított apoB

Gyulladásos lipidek

Nem-szabályozott felvétel

LDL felvétele megváltozik az oxidáció során


  1. Milyen rétegei vannak a nagyerek falának?

Endothel sejtek

Intima }kollagén, proteoglycan

Köztes rugalmas lamina}

Media


Adventitia

  1. Mi a lézió kialakulásának kezdeti lépése?

  • Az endothel sejtréteg áteresztőképessége megnő
    LDL mellett a másik fő atherogen: Lp(a)

  • Gyulladás kialakulása: a minimálisan oxidált LDL stimulálja az endotél sejteket adhéziós molekulák, kemokinek stb. termelésére.

  • Habos sejtek keletkezése: oxLDL-t a scavenger receptorokon (CD36, SRA) keresztül veszik fel a makrofágok. A HDL képes apoE segítségével koleszterint felvenni a makrofágból

  • Plakkok keletkezése: a makrofágok és a T sejtek által szekretált citokinek és növekedési faktorok hatására a simaizomsejtek szaporodnak és az intimába vándorolnak

  • Lézió és trombózis: a vékony sapkával rendelkező sérülékeny plakk ruptúrája trombózist okoz.

  1. Mik azok a habos sejtek?

Habos sejtek keletkezése: oxLDL-t a scavenger receptorokon (CD36, SRA) keresztül veszik fel a makrofágok. A HDL képes apoE segítségével koleszterint felvenni a makrofágból.

A T sejtek is szerepet játszanak a habos sejtek kialakulásában. Erősítik a makrofágok gyulladásos válaszát.



  1. Mik azok az atherosclerotikus plakkok?

a makrofágok és a T sejtek által szekretált citokinek és növekedési faktorok hatására a simaizomsejtek szaporodnak és az intimába vándorolnak

A simaizmok extracelluláris mátrixot szekretálnak és megindul a fibrózus sapka kilakulása az elhalt habos sejtek körül



  1. Miért veszélyes a plakkok ruptúrája?

a vékony sapkával rendelkező sérülékeny plakk ruptúrája trombózist okoz.

  1. Mi okozza a familiáris hiperkoleszterinémiát?

Familiáris hiperkoleszterinémia, Autoszomális kodomináns, LDL receptor mutáció

  1. Mondjon példát az LDLR mutációjának FH-t okozó hatására!

LDLR hiánya (pl. stop kodont okozó mutáció)

Hibás LDLR kötő régió



  1. Mi a neve az LDLR ligandjának mutációja hatására kialakuló betegségnek?

hypercholesterinaemia

  1. Mi okozza az autoszomális recesszív hiperkoleszterinémiát?

ARH gén (adaptin) mutációja

  1. Mi okozza a sitoszterolémiát?

ATP kötő kazetták (ABC). Korlátozzák a szterolok felszívódását a bélből és serkentik a koleszterin kiválasztását epébe. Heterodimert alkotnak.

  1. Mit okoz a CYP7A1 mutációja?

Cholesterol 7a-hydroxylase hiány, CYP7A1, 8q11-q12, AR, epesav bioszintézisében vesz részt.

Homozigóta mutánsok: magas LDL-C, TG, epekő, korai CAD és perifériás érbetegség.

Mechanizmus: májban felszaporodik a koleszterin, csökken az LDLR expresszió Þ hiperkoleszterinémia

CYP7A1 szerepe:A koleszterin epesavvá történő lebontásának első lépése. Hiánya hiperkoleszterol-émia, és epekő képződés.

CYP7A1 gén egyik mutációja (1302-1303TTdel=két timin deléciója) a 6-os exonban korai stop kódont és rövidebb fehérjét eredményez. A mutáció egy új TaqI restrikciós endonukleáz helyet hoz létre


  1. Mi okozza a Tangier betegséget és mi a fő jellemzője?

Mutációk az ABCA1 génben

ABCA1, ATP binding casette A1, 9q22-q31, koleszterin transzport a sejtekből a HDL-be

50 mutáció: Tangier betegség (homozigóta) és familiáris hipoalfalipoproteinémia (FHA,egyik ABCA1 gén mutáns: heterozigóta))


  1. Mi okozza a familiáris hipoalfalipoproteinémiát?

familiáris hipoalfalipoproteinémia (FHA,egyik ABCA1 gén mutáns: heterozigóta)

  1. Mit okoz az apoAI hiány?

ApoAI hiány: AR, Nincs HDL, korai CAD

  1. Hogyan érik el, hogy egereken az emberéhez hasonló atherosclerosis alakuljon ki?

Kifejlesztettek egy ún. Western típusú diétát, amely zsíros csík típusú léziókhoz (fatty streak lesion) vezetett bizonyos genetikailag módosított egerekben, míg más egértörzsekben nem.

Hiperkoleszterinémiás KO egerek: LDLR, apoE. Itt az emberéhez hasonló fejlett léziók alakulnak ki egyes egértörzsekben.

Kétféle megközelítés:

léziókra hajlamos egereket (pl. C57BL6J) keresztezik védett egerekkel (pl. BALB/cj) és nyomon követik a QTL-t (lézió méretét), majd létrehoznak „kongenikus” egereket.

apoE (-/-) vagy LDLR (-/-) egereken vizsgálják a transzgének, vagy a gén KO-k hatását.


  1. Atherosclerosis vizsgálatánál egér modellel, mi okozta a CON6 kongenikus állatnál a védelmet a léziók kialakulása ellen?

10-es kromoszóma, leukotrién szintézis sebesség-meghatározó enzime, monocitákban, makrofágokban expresszálódik. A „kongenikus” törzsben (CON6) szintje 1/5-e volt a normálisnak, két 5-LO mutációt is találtak a hajlamosító szekvenciához képest.

  1. Milyen hatásmechanizmussal járulhat hozzá az atherosclerosis kialakulásához az 5-lipoxigenáz?

Feltételezett mechanizmusok: Leukotrién proinflammatorikus lipid mediátor szintézise, hozzájárulhat az LDL oxidáláshoz (12/15-LO), MCP-1 expressziót okoz (monociták odavonzása), PPARa, vagy LTB4 receptoron keresztül is hat (mindkettő szerepet játszik a vasculáris gyulladásban)

  1. Milyen fenotípussal asszociált az 5-LO promóterében található ismétlődő szekvencia polimorfizmus?

A variáns homozigóta hordozóinak szignifikánsan vastagabb volt a carotis intima-mediajuk (OR = 4,1 (95%CI 2,1-8,2), 2-szerese volt a CRP szintjük (2,6 vs 1,3 mg/l). Feltehetőleg a polimorfizmus megnöveli a leukotrién B4 szintézist.

  1. Genomszűrésben milyen QT-vel volt az apoAII szintje megegyező kromoszómarégióban?

Genomszűrés, QT-k: TG és apoA-II szint. Az apoII szint és a triglicerid szint az 1q41 régióban mutatja a legmagasabb LOD score értéket.

  1. Milyen génnel mutat nagyfokú homológiát a limfotoxin-α génje?

TNFα mellett van és 50%-os aminosav homológiát mutat vele

  1. A limfotoxin-α polimorfizmusai milyen betegséggel mutattak kapcsolatot?

LTa (LTA) polimorfizmusok kapcsolatban vannak emelkedett MI kockázatával

  1. Hogyan lehet vizsgálni a stabil és nemstabil anginában szerepet játszó géneket?

RNS izolálás (100-450ng), amplifikálás (jel felerősítése), izotóppal jelölése (33P), cDNS könyvtárból 482 kiválasztott génből PCR, nejlon membánon array készítése (cDNS array)

A betegek izotóppal jelölt mintáinak hibridizálása az elkészített cDNS arrayre, array scanning, értékelés.



Hemosztázis, gyulladásban szerepet játszó és sejtadhéziós gének expressziója a plakkokban.

  1. Milyen gyakori génvariánsai vannak az apoE-nek?

3 gyakori variáció:E2,E3,E4

  1. Miért hajlamosabbak az apoE4 variánssal rendelkezők CAD-ra?

Kisebb, sűrűbb LDL-lel rendelkeznek, amely hajlamosabb az oxidációra

  1. A lipoprotein lipáz D9N polimorfizmusa milyen környezeti tényezők hatására hajlamosít MI-re és CAD-ra?

Dohányos vagy obez férfiakban

  1. Milyen monogénes betegségnek súlyosbítja a tüneteit az LPL D9N polimorfizmus?

A D9N polimorfizmus rosszabítja a familiáris hiperkoleszterinémiás (FH) betegek lipidértékeit.

  1. Milyen ligandjai lehetnek a PPAR-nak?

Ligandjai: zsírsavak, fibrátok lipid metabolizmusban résztvevő géneket szabályoz. Fibrát hatására csökken az LDL, nő a HDL.

  1. Mit okoz egérben a PPAR gén kiütése?

Emelkedett gyulladásos válasz, magasnn lipid peroxid szint

  1. A PPAR allélvariációi hogyan befolyásolhatják a szívbetegség kialakulását?

Kapcsolatot mutatnak az atherosclerosis progressziójával

  1. Atherosclerotikus léziók szempontjából mi a jellemzője a PON1 KO és a PON1 transzgenikus egereknek?

A transzgenikus egerekben, melyek túlexpresszálják a PON1-et, szignifikánsan kisebb, a PON1 hiányos KO egerekben szignifikánsan nagyobb volt a léziók mérete

  1. Milyen mechanizmusokkal befolyásolhatja a PON1 az érbetegségekre való hajlamot?

LDL védelme az oxidálás ellen és inaktiválja az oxidált LDL-t

  1. Milyen összefüggés van az Lp(a) szintje és a CAD kockázata között?

Mérete fordítottan arányos a CAD kockázatával

  1. Melyik génhez hasonlít az apo(a)?

Az apo(a) hasonlít a plazminogén-hez (aminek véralvadásban a fibrinolízisben van szerepe).

  1. Melyik gén játszik fontos szerepet az Lp(a) szintjében?

Pentanukleotid repeat polimorfizmus (TTTTA)n az 5’ UTR-ben

  1. Az érelmeszesedés genomszűrésénél milyen QT-t használtak?

>70 percentil felettiek az érintettek

  1. Milyen betegségben játszhat szerepet a TNF receptorának polimorfizmusa?

A TNFR polimorfizmusok lehetséges szerepe FCHL-ben

  1. A PCSK9 gén mutációja milyen hatással van az atherosclerosis kockázatára és miért?

Alacsonyabb az LDL-C szintjül és a CHD kockázatuk

  1. Milyen a lipidszintet befolyásoló gének találhatók a 11q23 régióban?

ApoA1-C3-A4-A5

  1. Milyen betegségre hajlamos az apoA1 KO egér?

Progresszív atherosclerosis

  1. Melyik, a 11q23-on található gént fedezték fel in silico módszerrel?

ApoA5

  1. Milyen lipidértékben mutat eltérést az apoA5 KO egér?

TG szintje magasabb, mint a vad és a heterozigóta állatoknak. Koleszterin szintben nincs különbség.

  1. Mit befolyásolnak az apoA5 gén polimorfizmusai?

TG szint, lipid szint

  1. Miért nehéz vizsgálni az egyes polmorfizmusok hatását az apoA1-C3-A4-A5 gén csoportban?

Az apoA1-C3-A4-A5 gene-cluster-ben kiterjedt LD-k vannak, így a ritka allélok egymás hatásait befolyásolhatják.

  1. Magyar populációban milyen szerepét mutatták ki az apoA5 –1131C allélnak?

Emelkedett TG szinttel jár

  1. A 2008-ban elvégzett teljes genom asszociációs vizsgálatokban a lipid szintekkel asszociációt mutató MLXIPL gén milyen jellegű fehérjét kódol?

befolyásolja a TG szintet: transzkripciós faktor: glükóz hasznosítás, lipidogenezist, energia raktározást befolyásolja

  1. Milyen szérumértékek a legjobb jelzői a CAD kockázatának?

  2. Melyik gén polimorfimusa befolyásolhatja a szérum CRP szintet?

  3. Melyik kemokin a fő felelőse a monociták érfalba való vonzásának?

MCP1:Monocyte chemoattractant protein-1, kemokin. Monociták odavonzásáért felelős.

Alzheimer, Parkinson, pszichogenomika


  1. Alzheimer betegségben milyen kockázatnövelő és csökkentő környezeti tényezőket ismer?

Nőkben kb. 2x gyakoribb (talán mert magasabb a várható élettartamuk, vagy a női nem maga kockázati tényező)

Életkor


Az agy csökkent tartalékkapacitása (csökkent agyméret, alacsony iskolázottság, fiatal életkorban gyengébb szellemi képesség stb.)

Fejsérülés (ökölvívás, labdarúgás (fejelés), baleset stb.)

Érrendszeri betegségek (atherosclerosis, CAD), diabetes, obezitás, magas vérnyomás, dohányzás, stb.

Kockázatcsökkentő táplálkozási tényezők (bizonyítékok nem meggyőzőek)



  • B12, C-vitamin, E-vitamin, fólsav

  • Telítetlen zsírsavak, (pl. olajos magvak, lecitin stb.)

  • Kevés alkohol rendszeres fogyasztása (bor)

  1. Mit tud az Alzheimer kór öröklődéséről?

Ha a családban előfordult ez a betegség, akkor annak a valószínűsége, hogy valaki megkapja, négyszer nagyobb.

A CSALÁDI nagyon ritka. Az összes megbetegedés kb. 1-5 %-a. Itt az öröklődésnek nagyobb szerepe van, általában korábban indul és " rosszindulatúbb ", mint a másik típus.

"SZÓRVÁNYOSAN" jelentkező, multifaktoriális ez a gyakoribb típus, inkább az idősebbeket érinti és lefolyása is lassúbb, "jobb indulatú".

A „szórványos” genetikai hányada kb. 80%

Afrikai-amerikaiakban és spanyolokban az AD gyakorisága 2-3x-os az azonos közösségben élő fehérekhez képest


  1. Mondjon példát a monogénes Alzheimer kórban szereplő génre, melyik mutációja a leggyakoribb ok?

3 gén, mindegyik az Aβ fehérje anyagcseréhez tartozik:

APP (amiloid prekurzor protein)

Presenilin1 (mutációja a monogénes forma leggyakoribb oka)

Presenilin2

Mindegyik mutációja autoszomális domináns öröklődésű


  1. Milyen kromoszóma-rendellenességben alakul ki Alzheimer kór és miért?

A Down-szindrómában (21-es triszómia) is korai Alzheimer fordul elő (3 db APP gén)

  1. Melyik génpolimorfizmus a legfontosabb az Alzheimer kórban?

Legfontosabb génvariáció: apoE4 (ugyanúgy mint az ASM-nél)

  1. Mit jelent a MAF SNP vizsgálatoknál?

MAF: minor allele frequency (ritkább allél gyakorisága)

  1. Mit jelent az, hogy meta-analízis?

Meta-analízis: több cikk (független vizsgálat) eredményeinek összesítése

  1. Milyen vizsgálatban fedezték fel, hogy a SORL1 gén variációja szerepet játszik Alzheimer kórban?

7 gént vizsgáltak (jelölt gén asszociációs vizsgálat)

Két szintű vizsgálat: 1. családok (‘discovery cohort’) (FAD = familial Alzheimer disease); 2. discordáns testvérek és egyéni betegek, valamint egészséges kontrollok (‘replication cohort’)

A családvizsgálatban kapott eredményeket (family-based association test (FBAT, TDT szerű elemzés), a 2. vizsgálatban ‘case-control’ (beteg-egészséges) vizsgálatban próbálták meg igazolni


  1. Az Alzheimer kór teljes genomszűrésénél melyik kromoszómán kapták a legmagasabb LOD score-t?

Kiemelkedik a 19-es kromoszómán az apoE-t tartalmazó lókusz: LOD=7,7

  1. Milyen állatmodellt ismer Alzheimer kórra?

  • APP transzgenikus egér (itt nincs neurodegeneráció)

  • Kondicionális presenilin KO egér (a gént felnőtt korban inaktiválják): ez reprodukálja legjobban a humán betegséget

  • Aβ42 injekció a hippocampusba

  • Fő felhasználásuk: lehetséges terápiák vizsgálata

  1. Melyik vegyület hiánya játszik fontos szerepet a Parkinson kórban?

A dopamin a központi idegrendszer ingerületátvivő anyaga.

  1. Milyen környezeti faktorok játszhatnak szerepet a Parkinson kórban?

Szerepük bizonytalan

Hajlamosítók:



  • Pesticide használat

  • A világon a leggyakoribb Nebraska (USA) államban, valószínűleg az elterjedt insecticide használat miatt (329/100.000)

  • Kútvíz fogyasztása

  • Bányászat, hegesztés (hegesztőkben a legmagasabb)

  • Spanyol nátha (I. világháború után) utóhatása

  • Guam szigeten cycad (cikász) gyümölcs fogyasztása

Védők:

Cigaretta, alkohol, koffein (nem tudni hogyan, és még ellentmondásosak az eredmények), egyes vérnyomáscsökkentők



  1. Milyen a Parkinson kór öröklődése?

Férfiakban a germekek számával nő a kockázat (OR=2,65 legalább 1 gyerek vs. 0 gyerek). Férfiakban gyakoribb mint nőkben (1,5x de nem tudni miért)

  1. Mondjon példát a monogénes Parkinson kórban szereplő génre!

Alfa-synuclein (SNCA);

PARK2,Parkin



  1. Melyik transzgenikus állat modellezi legjobban az emberi Parkinson kórt?

SCNA transgenikus Drosophila melanoglster (gyümölcslé)

  1. Mit jelent, hogyha valaki ’compound heterozygote’ egy betegségben?

Compound heterozigóta: a két homológ gén különböző mutációkat hordoz

  1. A bemutatott példában milyen funkciója volt a Parkinson kórra hajlamosító FGF20 génhez tartozó SNP-nek?

fibroblast growth factor 20 (FGF20)

Kapcsoltsági, és asszociációs vizsgálatokkal

Funkcionális vizsgálattal: miRNS kötőhely sérül meg® nő az FGF20 transzláció ® emelkedett alfa-synuclein expresszió ® emelkedett PD hajlam


  1. A DRD4 gén melyik génvariációját vizsgálják a leggyakrabban?

A hosszút.

  1. Milyen személyiség jellegekben vizsgálták a DRD4 genetikai variációit?

Kitartás temperamentum, hosszan tartó figyelem, átlagos reakcióidő.

  1. Milyen betegséget okozhat a szerotonin transzporter mutációja?

Mutációja: családi mániás depresszió.

  1. Melyik két gén variációinak kölcsönhatásáról mutatták ki, hogy szerepet játszik a fájdalomkerülésben?

kölcsönhatás az S/S genotípus a DRD4 7 VNTR-rel: magasabb fájdalomkerülési pontszám

  1. Miért a férfiak agresszióját befolyásolja a monoamino oxidáz A (MAOA) genetikai variációja?

X kromoszómához kötött, variációinak ezért férfiakban erősebb a hatása

  1. Milyen környezeti tényező fokozza az agressziót alacsony aktivítású MAOA genotípussal rendelkező férfiakban?

Rossz gyerekkor


Yüklə 327,75 Kb.

Dostları ilə paylaş:
1   2   3   4   5



Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©genderi.org 2024
rəhbərliyinə müraciət
    Ana səhifə
Psixologiya