Genomika tárgy 1
Yüklə 327,75 Kb.
|
I. cikkelyAsztma
Az allergia immunológiai mechanizmus által indított túlérzékenységi reakció. Az allergián belül megkülönböztethetünk IgE által, és nem-IgE által mediált allergiát.
Az atópia az egyéni, vagy családi hajlam arra, hogy az egyén alacsony dózisú allergén, általában fehérjék hatására IgE ellenanyagot termeljen és olyan jellegzetes tüneteket mutasson mint az asztma, rhinoconjunctivitis, vagy az ekcéma/dermatitis.
Az immunológiai mechanizmusok által mediált asztmát allergiás asztmának definiálja.
Asztma(Asthma bronchiale): krónikus légúti betegség. Jellemző a kis légutak epizódokban jelentkező gyulladása és szűkülete különböző triggerelő tényezőkre. Az asztma rohamok lehetnek enyhék és életveszélyesen súlyosak. Tünetei:légszomj, köhögés, zihálás, mellkasi fájdalom, és feszülés, valamint ezek kombinációi. A kiváltó okok lehetnek: allergének, fertőzés, fizikai munka, hirtelen éghajlatváltozás, légszennyezések, mint pl. cigarettafüst. Két fázis: korai tünetek: 15-30 perccel, késői: 4-6 órával a provokáció (pl. antigén belélegzés) után.
tisztasághipotézis (Th1 trigger hipotézis) : a nyugati típusú társadalmakban nem engedjük, hogy a Th1 felé eltolódott immunválasz kialakuljon.
CD4+ T helper sejtek (Th)
Légúti hiperreaktivitás (AHR= airway hyperresponsiveness, BHR = bronchial ...): az asztma egyik jellemzője. Túlérzékenység különböző stimulusokra, mint például: allergének, légszennyeződések, hideg levegő, fizikai munka, metakolin, hisztamin stb. A kiváltó ok megszüntetésével, vagy glükokortikoid hatására a fulladás megszűnik.Légúti hipereaktivitás mértéke különböző súlyosságú asztmás betegekben (metakolin (Mch) hatására spirométerrel)FEV1: forced expiratory volume 1s
Th0 sejtek differenciálása Th2 sejtekké B sejt átkapcsolása IgE termelésre Endothel sejtek VCAM-1(vascular cell adhesion molecule) termelését erősíti (ez szükséges az eozinofilek szövetbe történő infiltrációjához) Epithel sejtek eotaxin termelését fokozza: eozinofilek odavonzása Hízósejt érés kofaktora
Fontos szerep a hízósejtek aktiválásában, és az azonnali allergiás reakciókban. Két receptor: nagy affinitású: FceRI; kis affinitású: CD23 (FceRII) Ag-specifikus IgE szenzitizált egereken AHR-t vált ki: FceRI KO egereken nem, CD23 KO-n igen CD23 szerepe: B sejtek IgE termelését serkenti, APC tulajdonságát erősíti T sejt hiányos egereken Ag-spec IgE nem okoz eozinofiliát és AHR-t. Ezeket IL-5-tel lehet visszaállítani. B sejt hiányos egereken légúti Ag szenzitizálás T sejt aktiválást és Th2 citokin termelést és eozinofiliát okozott, de nem volt AHR. Szisztémás Ag szenzitizálásnál volt AHR is: IgE nem létfontosságú az asztmában
L-5 transzgenikus egérben (a tüdő epitél sejtekben, Clara cell 10 gén (CC10) promótere után) magas az eozinofilszám és súlyos asztma alakul ki.
OVA kezelés után nincs IgE, légúti eozinofilia, AHR OVA spec. IgE adagolás: nincs légúti eozinofilia, AHR IL-5 adagolás: légúti eozinofilia, AHR kialakul Az IL-4 legfontosabb szerepe: szenzitizáláskor Th2 irányba tolja el az immunválaszt, elősegítve így az IL-5 termelést. Egértörzsenként különböző eredmények: BALB/c IL-4 KO egerekben kialakulnak az asztmatikus tünetek (AHR) OVA hatására: más a patomechanizmus ebben az egértörzsben -IL-13, IL-4R, STAT6 szerepe
IL-13 KO egér (allergén szenzitizálás és provokálás után): csökkent eozinofilia, mucus, légúti gyulladás, AHR
Az IL-9 szerepét átvették más citokinek.
GATA-3
Az egereken spontán, a humán krónikus asztmához hasonló állapot alakult ki.
GATA-3
Antisense GATA-3 (AS-GATA3) kezelés megszünteti egéren az OVA indukálta aszthmatikus tüneteket AS-GATA3 kezelés: megszünteti a mucus termelést és a gyulladást
Antisense GATA-3 (AS-GATA3) kezelés megszünteti egéren az OVA indukálta asztmatikus tüneteket
Hízósejtek és a bazofilek termelik. A hisztamin a korai asztmatikus reakció tünet- együttesének fontos mediátora. Simaizom kontrakció, Érpermeabilitás, Vazodilatáció, Mucus szekréció A plazma hisztamin koncentrációja korrelál az asztma súlyosságával. H1 receptor antagonisták szerepe Hisztidin dekarboxiláz: hisztamint szintetizál; HDC KO egér: nincs endogén hisztaminja
Példa QTL vizsgálatra egerekben:3 asztmára jellemző fenotípus (AHR, eozinofil szám, IgE szint összehasonlítása különböző egértörzseken melyeket ovalbuminnal illetve semleges pufferrel (kontroll állatok) kezeltek. -A/J egerek: legmarkánsabb asztmatikus tünetek; C3H/HeJ: legrezisztensebb az asztmával szemben -QTL tanulmányozása az A/J x (C3H/HeJ x A/J)F1 backcross egereken -164 mikroszatellita marker, 10 cM felbontás. -QT: AHR
3 LOD csúcsot detektáltak összesen:1: D2Mit359–D2Mit416 neve: Abhr1, LOD: 4,2; humán homológok: 10p11-13, 2q12-q14,9q22-q34: GATA-3, IL-1R antagonista 2: D2Mit238–D2Mit298 neve: Abhr2 LOD: 3.7, humán homológok: 9q33-q34, 2q14-q24: prostaglandin synthase 1 3: D7Mit21–D7Mit56 , LOD: 1,9, humán homológ: 19q13: IL-11
Citokin génklaszter: IL-4, IL-13, IL-3, IL-5, IL-9, GM-CSF, b-adrR-9 mut-as-csere-2 noct asthma gcR-, IL-4 között D5S436 asthma, CD14
Szerepet játszik a T1/Th2 egyensúly kialakulásában
Az MHC tartomány: MHC II (HLA-D) allergénpeptidek prezentációja a “jobb” vagy “rosszabb” bemutatás más citokineket termelő Th sejtek aktivációját, tehát erősebb vagy gyengébb allergiás immunválaszt eredményez. Parlagfű Amb5 allergénjére reagáló fehérek 97,5%-a: DR2.2; nem reagáló: 22% DR2.2; Amb6, Der1 (poratka allergénje) és a Der2-vel kapcsolatban is találtak hasonlókat. TNFα: Gyulladási választ közvetítése → Asztma TNFα -308 G/A promóter polimorfizmus: az A allél magasabb expressziót és TNF α szinttel jár.
IL-4R: IL-4-nek (és az α alegység az IL-13-nak is) receptora → Atópia, asztma Ile50Val (I75V, ha a szignálpeptidet beleszámolják) az extracelluláris doménben helyezkedik el, valin esetén a receptor erősebben köti az IL-4-t. A Glu576Arg polimorfizmus a jelátviteli intermedierekhez való kötődést változtatja meg. Mindkét esetben a receptor felerősödött jelátvitelét tapasztalták. A vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy az 576-os arginin atópiára hajlamosító hatása domináns, míg az 50-es valin autoszomális recesszív öröklődést mutat. Az egyik vizsgálatban a Glu576Arg polimorfizmus nemcsak asztmára hajlamosított, de a polimorfizmust mutató asztmásokban a betegség tünetei súlyosabbak voltak, így ennek a génváltozatnak betegség-módosító hatása is feltételezhető.
magasabb MCP-1 ex presszió a G alléllel
pozícionális klónozással Teljes genomszűrés után a jelölt régió szűkítése sűrűbben elhelyezkedő mikroszatellita markerekkel (szokásos QT-k: IgE, AHR) A leszűkített jelölt régióban SNP-k keresése (pl. 5 beteg-5 egészséges megszekvenálásával) LD-k keresése az SNP-k között: haplotípusok azonosítása Haplotípusok asszociációs vizsgálata különböző populációkon asztmával (pl.: TDT) A leszűkített, asszociáló területen gének keresése adatbankokban Gének expressziójának vizsgálata egér tüdőben (pl. asztmás vs egészséges) Kiválasztott gén(ek) funkcionális vizsgálata
HLA-G gén 1-es típusú cukorbetegség
A cukorbetegség krónikus betegség, amely genetikai és környezeti tényezők együttes hatására jön létre, anyagcserezavarok és érrendszeri szövődmények képében. Az anyagcserezavarra a vércukor rendellenesen magas szintje (hiperglikémia) jellemző, ami együtt jár a fehérje- és a zsíranyagcsere, valamint a só víz és a sav-bázis háztartás zavaraival. A hiperglikémiát az inzulin hiánya, vagy a meglévő inzulin hatástalansága okozza.
-Inzulin dependens diabetes mellitus (IDDM) = 1-es típusú diabetes mellitus (1DM) = Fiatalkori diabetes (juvenile onset diabetes (JOD)) -NIDDM (non-insulin dependent diabetes mellitus) = 2 -es típusú diabetes mellitus (2DM) = Időskori diabetes (maturity onset diabetes (MOD))
1DM oka a hasnyálmirigy b-sejtjeinek elpusztulása miatt az inzulintermelés leállása. Túléléshez exogén inzulin.
európai/USA populációkban: 0,4%
Antitest
Autoantigének: ICA (islet cell antibodies) szigetsejt ellenes antitestek -IgG típusúak -GAD65, 10p11, (glutaminsav dekarboxiláz= 65 kDA); hasnyálmirigyben (is) expresszálódik, GABA (gamma amino vajsav (g-amino butyric acid)) kialakítását katalizálja, GABA-n keresztül, gátolja az inzulin és a glükagon szekréciót, 60-80%-a az újonnan diganosztizált 1DM-esekben megtalálható. Coxsackie 4B vírusfehérjére hasonlít (molekuláris mimikri) -Inzulin, 11p15, IAA (insulin auto-antibodies), újonnan diagnosztizált 1DM-ben 30-50%-ban, idősebbekben kialakuló 1DM-ben ritkább IA-2 (ICA 512) tyrosin phosphatase, 2q35, Asp911Ala miatt katalitikusan inaktív, endokrín szervekben expresszálódik, állatkísérletek alapján (KO) szerepe van az inzulin szekrécióban, újonnan diagnosztizált 1DM-ben 60-70%-ban
Egy a szervezetben található fehérje molekuláris felépítésben hasonlít egy a szervezet számára idegen fehérjére.
-Vírusok a.) autoimmun folyamat indukálása útján: rubeola, Coxsackie B4 b.) közvetlen szigetsejt destrukció útján: mumps-, Coxsackie B4-, CMV, rubeola Pl.: 1DM-esek 22%-ban kimutatható a citomegalovírus genomja, míg a kontrollcsoportban csak 3%-ban -Toxinok (direkt sejtpusztítás, vagy neoantigén létrehozása) N-nitroso származékok (táplálék konzerválás) magas nitrát tartalmú ivóvíz rodenticidek (rágcsáló írtó szerek) -Anyai tényezők: alacsony anyai életkor, magas születési súly -Táplálkozási tényezők: tehéntej-fehérjék (csecsemőkorban egyes tehéntej eredetű peptidek felszívódhatnak, amelyek hasonlítanak egyes szigetsejt eredetű peptidekre: molekuláris mimikri), gyors súlyfejlődés -Psychés stressz, D vitamin hiány
6p21.3: MHC, HLA II, DRB1, DQB1 a fő IDDM1, de módosít: HLA DPB1, HLA B, HLA III
DR3DQ2 haplotípus, DR4.DQ8 haplotípus
HLA-B8, TNFA2, C4AQ0, C4B1, DR3, DQ2; Antigén processing: TAP1, TAP2 (ATP-binding cassette transporter1 és 2); LMP2, LMP7 (large multifunctional protein): Peptideket transzportálják a citoszolból az ER-ben az MHC I-nek.;TNFa -308A, limfotoxin (TNFb), Hsp70.
-Inzulin gén és az insulin-like growth factor 2 (IGF2) gén közelében 11p15.5. -OR = 3, ls=1.12 -VNTR 596 bp upstream (5’ oldalon): 14-15 bp ismétlődés
-Ezek további alcsoportokra oszthatók a határoló haplotípusok alapján. Pl. Class IC+, IC-, ID-, ez utóbbi lehet védő is. És class IIIA és IIIB, amelyek sorrendben védő illetve nagyon védő. -(VNTR= variable number of tandem repeat)
SUMO4 (small ubiquitin-like modifier 4). Funkciója: NFkB (transzkripciós faktor) jelátviteli útvonal gátlása
CTLA4, CD28, ICOS: általános autoimmun gének
-Legerősebb asszociáció a HLA régióval (IDDM1); LOD = 42,6, lókusz specifikus ls=3,6: 3,6-szeres az előfordulása a testvérben az 1DM-nek a populációban tapasztalt gyakoriságához képest a lókusz (HLA) miatt. Ez kisebb, mint az össz ls (=15), ami igazolja a multilókusz hipotézist. -INS VNTR megerősítve TDT-vel: heterozigóta szülők a hajlamosító allélt többször adták át a betegnek, mint nem: 261 vs 164 (P=10-6). Nem érintett gyerekeknél nem volt ilyen különbség (84 vs 89). Kapcsoltsági analízissel nem volt különbség a hajlamosító allél nagy gyakorisága miatt. -IDDM1 és IDDM2 között interakció van. -IDDM1 és IDDM15 (6q) között kapcsoltság van (30cM távolságban vannak egymástól), IDDM15-re a harmadik legerősebbek a bizonyítékok. -Interakció a 16S3113 marker és az IDDM1 között: a marker gyakrabban fordul elő HLA-DR3/4 genotípusú betegekben. -Interakció a 16S3113 marker és az IDDM2 között: a marker gyakrabban fordul elő INS-/- genotípusú betegekben. -EIF2AK3 (2p12) Wolcott-Rallison szindrómában mutált, amiben 1DM alakul ki születés után. A HLA DR3/4- es genotípusúakban kapcsoltságot találtak a lókusz és az 1DM között (LOD=2,6): a HLA DR3/4 genotípusuakban az EFF2AK3 szerepet játszhat az 1DM kialakulásában. -IDDM7-IDDM13 kapcsolatát nem igazolták.
Polimorfizmus a PTPN22 génben (R620W) erős asszociációt mutat számos autoimmun betegséggel (pl.:IDDM, RA, SLE stb)
-NOD = non-obese diabetic -NOD egér: alacsony az természetes ölő sejtszáma (NKTc), 1 DM mellett más autoimmun betegségekre is hajlamos
QT: NKT sejtszám, 8cM felbontás, 181 marker, 19 kromoszóma 2-es típusú cukorbetegség
Perifériás szövetek inzulinrezisztenciája (máj, váz- és szívizmok, zsírszövet), hiperinzulinémia Csökkent perifériás glükóz felvétel Hiperglikémia Szigetsejtek csökkent glükóz-érzékenysége (glükotoxicitás) Csökkent inzulin szintézis és elválasztás Hipoinzulinémia A 3 szakasz: 1. Örökletes hajlam + környezeti tényezők 2. Inzulinrezisztencia 3. Hipoinzulinémia, hiperglikémia
Előfordulása jelenleg: 5-50%; 240 millió (2007), évente 7 millióval nő
Kialakulása genetikai (nem befolyásolható) és környezeti tényezők változó (befolyásolható) hatásától függ Túlsúly, táplálkozás, mozgáshiány, életkor, magzati és kora csecsemőkori táplálkozás (alacsony testsúllyal születettekben sokkal gyakoribb a 2 DM: 17-20% vs 2-6%.
Olyan etnikumoknál fordul elő nagyon gyakran, akik korábban táplálékban szűkös környezetben éltek (Pima indiánok, ausztrál bennszülöttek, Nauru szigete), de a fehér ember megjelenésével ez megváltozott (coca-kolonizáció). UK-ban a világháborúk alatt, pl. a jegyrendszer bevezetésekor szignifikánsan csökkent a 2DM betegek száma.
a célszövetek csökkent válasza a normális inzulinszintre
receptor kötődéstől a jelátvitelen keresztül a, génaktivációkig (transzkripciós faktorok) mindenhol lehet Legfontosabb oka: obezitás. Kb. 80%-a a 2DM-eseknek túlsúlyos,vagy obez. Mind a zsigeri, mind a bőralatti zsírszövetek egymástól függetlenül okozhatják az inzulin rezisztenciát.
A zsírszövetekből felszabaduló szabad zsírsavak gátolják a glükóz feldolgozását: gátolják a máj glükózfelvételét és növelik a hepatikus glükóz kibocsátást. Versenyeznek a glükózzal az oxigénért Triacilgliceridek formájában tárolják az energiát Az energiafelhasználást szabályozzák: inzulin (pankreász), katekolaminok (szimpatikus idegrendszer), glükokortikoidok (mellékvese) Önmaga is termel hormont: leptin, és más fehérjéket: adiponectin, TNFa, IL-6, resistin melyek befolyásolják az inzulinrezisztencia kialakulását. Alacsony adiponectin, magas TNFa, magas IL-6, magas resistin mind okozhat inzulin rezisztenciát. Pl.: TNFa gátolja az inzulin receptor foszforizációját.
csak a zsírszövetben expresszálódik
TZD antidiabetikus szer mely hatását a peroxisome proliferator activated receptor- g (PPARg) aktiválásán keresztül fejti ki. Hatására csökken a resistin szint. A resistint a zsírsejtek termelik Resistin szintje magasabb ob/ob (leptin hiányos) és db/db (leptinreceptor hiányos) extrém kövér egerekben Semlegesítése: csökken a hiperglikémia (inzulin rezisztens egerekben), és növekszik az inzulin érzékenység Adagolása: romló inzulin érzékenység
5%-a monogénes
A fenotípus orientált kutatás nem ismeri még eléggé a 2DM patogenezisét. A multifaktoriális patogenezis miatt nem várható Mendel típusú öröklésmenet Az alacsonyabb életkilátások és a késői manifesztáció miatt az érintettek szülei már nem élnek, nincsenek kiterjedt családfák tiszta öröklődési menettel Kevés a lehetőség a hagyományos „lod score” alapú családfa analízisre
2. kromoszóma 7, glükokináz (MODY-2)
MODY3: 12q: HNF1a, (mint a HNF4a) leggyakoribb ok (esetek 65%-a) Franciaország kivételével
Az eddig talált MODY gének az inzulin szekréciót befolyásolták
Mutációk előfordulnak az inzulin és az inzulin receptor génekben is. Ez utóbbi markáns inzulin rezisztenciával jár. Populációs jelentőségük a 2 DM-ben kicsi.
Barroso I et al. Candidate gene association study in type 2 diabetes indicates a role for genes involved in b-cell function as well as insulin action PLOS Biology 2003; 1:41-55; http://biology.plosjournals.org Jelölt gének melyek befolyásolják : Hasnyálmirigy funkcióját Inzulin hatását, és a glükóz metabolizmusát Energiafelvételt és leadást, az evést, lipidek metabolizmusát Egyéb; pl. nitrogén oxid szintáz3 (NOS3) -fSSCP: fluorescent single stranded conformation polymorphism módszerrel keresték az SNP-ket -71 gént szűrtek végig 47 kevert etnikumú mintán: 99% a valószínűsége, hogy minden olyan polimorfizmust megtalálnak, melynek 5%, vagy annál nagyobb a gyakorisága -954 SNP, fr.: 0.003-0.50. -Becsült jelentőségük alapján 152 SNP-t kiválasztottak
-954 SNP, fr.: 0.003-0.50. -Becsült jelentőségük alapján 152 SNP-t kiválasztottak
Az ABCC8 és a KCNJ11 genomszerveződése és a vizsgált polimorfizmusok Caplain-10
Barroso I et al. Candidate gene association study in type 2 diabetes indicates a role for genes involved in b-cell function as well as insulin action PLOS Biology 2003; 1:41-55; http://biology.plosjournals.org Jelölt gének melyek befolyásolják : Hasnyálmirigy funkcióját Inzulin hatását, és a glükóz metabolizmusát Energiafelvételt és leadást, az evést, lipidek metabolizmusát Egyéb; pl. nitrogén oxid szintáz3 (NOS3) -fSSCP: fluorescent single stranded conformation polymorphism módszerrel keresték az SNP-ket -71 gént szűrtek végig 47 kevert etnikumú mintán: 99% a valószínűsége, hogy minden olyan polimorfizmust megtalálnak, melynek 5%, vagy annál nagyobb a gyakorisága -954 SNP, fr.: 0.003-0.50. -Becsült jelentőségük alapján 152 SNP-t kiválasztottak
-Melyik SNP asszociál 2DM-mel (fokozott, vagy csökkent kockázat)? Case-control vizsgálat. (517-517 résztvevő) -Az egymás mellett levő SNP-kből alkotott haplotípusok asszociálnak-e 2DM-mel? -Asszociálnak-e a 2DM-mel összefüggést mutató SNP-k és/vagy haplotípusok köztes fenotípusokkal. QT vizsgálat.
QT-k: BMI (testtömeg index), éhgyomri glükóz szint, cukorterhelés utáni 2 órás glükóz szint, éhgyomri inzulinszint, 30 perces inzulin szint növekedés (1100 2DM-es beteg)
ATP érzékeny K+ csatorna -ABCC8: sulphonylurea receptor1 (SUR1): ABC transporter containing transmembrán protein, ATP kötő kazetta; SUR1 antidiabetikus szert köt(szulfonilurea). -ABCC8 SNP84: 2DM: OR: 3.43 (p = 0.016), QT: BMI, magas éhgyomri glükóz, SNP87: 2DM: 3.9, QT csökkent inzulin szekréció. -KCNJ11: kálium-csatorna KIR 6.2: Kr.11p15.1, 4,5 kb-ra egymástól, b-sejteken a csatornafehérjét (KIR6.2) és annak szabályzóját kódolják. -KCNJ11 E23K (SNP77): OR:1.49, funkcionális vizsgálatok alapján a sejtekben emelkedett az inzulinszekréciós stimulációs küszöböt okoz. Összességében a 3. legfontosabb T2D gén. -Az ABCC8-ban talált 5 szignifikáns SNP közül kettő mutatott LD-t az E23K-val, 3 nem. -Ezek hatása független kockázatot mutatott -SLCA2: 3q26.1-26.3, glükóz transzporter (GLUT2): hasnyálmirigy b-sejtjeiben és a májban expresszálódik. A glükóz bejutását szabályozza a hasnyálmirigybe. A májban a glükózfelvételben és leadásban játszik szerepet. -3 SNP-re kaptak szignifikáns eredményt, OR= 1,4-1,5 növelte a 2DM-re való hajlamot, domináns modell, QT: alacsony éhgyomri inzulin -HNF4A: 20q12-13.1 (MODY1 gén): transzkripciós faktor, a b sejtekben szabályozza az inzulinszekréciót és a glükóz transzportot szabályozó géneket (pl. a GLUT2-t szabályozza) -Csak 1 haplotípus (B) mutatott csökkent betegség kockázatot (OR = 0.83); QT: emelkedett inzulinszekréció. -Mivel a missense és a nonsense mutációra heterozigótáknak kórosan alacsony az inzulinszintjük=inzulinopénia, (az ún. „haploinsufficiency” miatt), valószínűleg a b-sejteknek szükségük van mindkét aktív HNF4A génre, hogy működésükhöz megfelelő mennyiségű HNF4a legyen. -Valószínüleg a haplotípus B megnövekedett fehérje expressziós szintet okoz, így véd a 2DM ellen -INS:11p15.5, preproinzulin gén -3’ UTR található SNP asszociált 2DM-kockázatával (OR= 2,02) recesszív modell alapján; QT vizsgálatban nem találtak asszociációt. Hatásmechanizmust nem lehet tudni. Lehet, hogy LD-ben van egy funkcionális mutációval. -UTR= untranslated region: nem átíródó génszakasz
Ha a fehérje normális működéséhez mindkét génjének teljes működése szükséges, akkor azt az állapotot amikor az egyik gén nem működik megfelelően (és ez általában betegséghez vezet) haploinsufficiency-nek hívják (kb. haploelégtelenség)
PPARGC1:PPAR-GAMMA COACTIVATOR 1-ALPHA, 4p15.1: energia metabolizmust regulálja (adaptív termogenezis, mitokondriális biogenezis, zsírsavak b-oxidációja , hepatikus glükoneogenezis, glükóz felvétel),
Pro12Ala: csökkentett kockázat: OR=0.78: több populáción megerősítve
eNOS: endothelial nitrogen oxid synthase, 7q36, NO modulálja többek között a hepatikus glükóz metabolizmust és inzulinszekréciót.
Patkányokban: CD36 gén, FAT (fatty acid translocase): befolyásolja az inzulinrezisztenciát. Emberben: 7q11.2. SHR (spontaneously hypertensive rat): inzulin rezisztencia, emelkedett TG, csökkent HDL-C, magasvérnyomás: mind a 4-es kromoszómán mutat LOD score csúcsot: itt van a CD36. Ez az állat defektív CD36-ra. Hasonló a fenotípus CD36 hiányos emberben. CD36: A hosszúláncú zsírsavak transzportjáért felel, oxLDL-nek is receptora (scavanger). PPARg indukálja. Hiányában csökkent lipid clearance: emelkedett szérum lipidek®szabad zsírsavak ®inzulin rezisztencia 2DM oka lehet, hogy lipid anyagcserezavar (nem glükóz)
Vizsgált QT-k: glükóz tolerancia, éhgyomri glükózszint, inzulinszint, koleszterinszint, trigliceridszint, testtömeg.
KK/Ta: poligén modell, Japánban fejlesztették ki: spontán 2DM Vizsgált QT-k: glükóz tolerancia, éhgyomri glükózszint, inzulinszint, koleszterinszint, trigliceridszint, testtömeg.
Az emelkedett éhgyomri glükózszinttel asszociált két kromoszóma lókuszt és a (12-es és 15-ös kromoszómán) magas trigliceriddel asszociált két lókuszt (4-es és 8-as) vizsgálták, hogy egymással kölcsönhatásban okozzák-e a kapott fenotípust. A vizsgálatban azt nézték, hogy a betegségre hajlamos KK/Ta törzsből és a rezisztens BALB/c törzsből származó mikroszatellita variációk együtt, vagy egymástól függetlenül okozzák-e a QT-t. Obezitás
Olyan mértékű testzsír felszaporodás ami már károsan befolyásolja az egészséget.
Különösen a hasi (intra-abdominális) testzsír a veszélyes.
Jelenleg a leggyakrabban a testtömeg indexet (BMI) használják
Hosszútávú szabályozás: leptin (zsírsejtek termelik) és inzulin. Mindkettő szintje emelkedik ha nő a testtömeg (zsírtömeg). A zsírsejtek által kibocsátott molekulák egy része inzulin rezisztenciát okoz (TNFa, IL-6, resistin), így emelve a normoglikémia fenntartásához szükséges inzulinszintet. A zsírsejtek méretének és mennyiségének arányában a keringésbe egyre több leptin kerül. Mind a két hormon a központi idegrendszerben hatva csökkenti az étvágyat és növeli az energia felhasználást.
Mindegyik hormon a hipotalamuszban hat a nucleus arcuatusban(ív alakú mag)
Agouti egerek anyjai a terhesség alatt különböző mennyiségű metil donort (B12 vitamin, fólsav stb.) kaptak enni. Minél többet ettek, annál soványabb és barnább lett az utódjuk.
Domináns öröklődésű: agouti yellow (Ay): itt funkciónyerés van (gain of function), hiszen a mutáns állatban minden sejtben, folyamatosan expresszálódik a fehérje, ami normálisan csak újszülöttkorban a szőrtüszőkben
Leptin rezisztencia okai lehetnek a leptin csökkent transzportja az agy-vér gáton keresztül és a csökkent receptor érzékenység
NZO
Ikerkutatások: 40-70%-ban öröklődő a testzsír eloszlás és a teljes testzsír mennyisége Egypetéjű ikrek konkordanciája: 0,7-0,9 Kétpetéjű ikrek: 0,35-0,45 Külön nevelt egypetéjű ikrek: 0,4-0,7 5000 dán egyén: BMI csak a biológiai szülővel korrelál λls = 0,7/0,2= 3,5 Testmagasság: 75-90%
Anyagcsere -Resting metabolic rate (RMR): anyagcsere a nyugalmi állapotban Termogenezis, felszívódás Testzsíreloszlás Éhség kontroll Étel preferencia Fizikai aktivitás
Az étel formájában bekerülő energia hő vagy munka formájában távozik, vagy beépül. A teljes energiafelhasználást 3 részre lehet osztani: 1. a szervezet normális működéséhez szükséges energia 2. Fizikai munka 3 Adaptív termogenezis az hő termelése (környezeti hőmérsékletre való alkalmazkodás, de az ételbeviteltől is függ)
Szimpatikus idegrendszer szerepe az adaptív termogenezisben. A barna zsírszöveteket és a vázizmokat idegzi be. Fő szereplő: adrenalin, noradrenalin. Hiányuk egérben: nem tudnak alkalmazkodni a hideghez
-A barna zsírsejt egyik legfontosabb molekulája: UCP-1 (uncoupling protein-1). UCP-1 KO egér nem tud alkalmazkodni a hideghez -UCP-1 szerepe a mitokondriumban: a kipumpált protonokat hőtermelés mellett ereszti vissza
Monogénes obezitások:
Leptin receptor hiány
Domináns negatív mutáció: hatása heterozigóta formában is >50% funkcióromlás. Pl.: torz fehérje keletkezik, amelyik tönkreteszi a normális homológ fehérje működését/hatását.
Pro-opiomelanocortin (POMC) domináns negatív mutáció Prohormone Convertase (PC)1 mutáció Melanocortin 4 receptor (MC4R) mutáció
Melanocortin 4 receptor (MC4R) 18q22
Obezitás QTL vizsgálat egerekben:
A 6-os kromoszómán az Obq13 közelében: Neuropeptide Y. Szabályozza az élelmiszer bevitelt és befolyásolja az energia metabolizmust. NPY 3’ UTR szekvenciája 7 állatban. Az NZO egérben egy nukleotid (T) kiesett. Ez egy konzervált régió, szerepet játszik az mRNS turnover-ben és a transzlációban. Aminosavcserét nem találtak
QT-k: BMI, zsírtömeg, soványtömeg (zsír és csontnélküli), PFM (zsírtömeg/testtömeg). Ezeket speciális szkennerekkel mérték (DXA Hologic 2000 vagy 4500 scanner).
3p25, peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, transzkriciós faktor magreceptor, zsírsejtek differenciálódásában van szerepe Funkcióvesztést okozó mutációja: obezitás, 2DM, inzulinrezisztencia, magasvérnyomás (is)
Béta 2 adrenerg receptor (ADRB2
Az exon 6-os polimorfizmust hordozókban 50%-kal csökkent az alap zsírlebontás, afrikai- amerikaiakban gyakoribb az obezekben(30%) mint a soványakban (15%), fehérekben nincs (Afrikában takarékos gén?)
INSIG2: insulin induced gene 2 Haplotípus vizsgálat
Asszociációs vizsgálat: a 6 SNP genotipizálása 349 morbid obez és 383 kontrollban. Az eredmények megerősítése további 226 morbid obezben és 270 kontrollban Pedigree disequilibrium test (hasonló a TDT-hez) Family-Based Association test (FBAT) Több genomszűrés talált kapcsoltságot a 10p11-12-n a D10S197 marker és a obezitás között: francia, német, amerikai fehér, fekete A használt mikroszatellita marker a GAD2 (GAD65) gén (glutaminsav dekarboxiláz 65) 7-es intronjában van Módszer 188 család, amelynek egyik tagja BMI > 40, és még egy tag BMI > 27 (összesen 620 egyén). 16 marker 1 cM-enként a D10S19 marker körül. Eredmény: A maximális LOD score (3,4) (kapcsoltság az obezitással) 2 csúccsal tényleg a GAD2 génben. Cél: olyan polimorfizmus keresése amelynek funkció változtató hatása van és hajlamosít az elhízásra
10p11-p12
Több genomszűrés talált kapcsoltságot a 10p11-12-n a D10S197 marker és a obezitás között: francia, német, amerikai fehér, fekete A használt mikroszatellita marker a GAD2 (GAD65) gén (glutaminsav dekarboxiláz 65) 7-es intronjában van Módszer 188 család, amelynek egyik tagja BMI > 40, és még egy tag BMI > 27 (összesen 620 egyén). 16 marker 1 cM-enként a D10S19 marker körül. Eredmény: A maximális LOD score (3,4) (kapcsoltság az obezitással) 2 csúccsal tényleg a GAD2 génben. Cél: olyan polimorfizmus keresése amelynek funkció változtató hatása van és hajlamosít az elhízásra
Asszociációs vizsgálat: a 6 SNP genotipizálása 349 morbid obez és 383 kontrollban. Az eredmények megerősítése további 226 morbid obezben és 270 kontrollban Pedigree disequilibrium test (hasonló a TDT-hez) Family-Based Association test (FBAT)
Az SLC6A14 gén egy olyan ioncsatornát kódol, amely a triptofán szállítását is végzi az agyban. A triptofánból szintetizálódik a szerotonin. A szerotonin befolyásolja a telítettség érzést. AZ SLC6A14 gén hibája kevesebb szerotonint és csökkent teltségérzetet okozhat, ami növelheti az obezitás kockázatát
Izlandi populáció 23.720 gén expressziója vérben és zsírszövetben Gének expressziója és az obezitás kapcsolata: a zsírszövetben 17.000, a vérben 2.170 gén expressziója asszociált a BMI-vel. 1.732 mikroszatellita marker szűrés: kb. 2.000 génnél találtak cis (közelében) ható markert, azaz összefüggés volt az expresszió és a marker között. A trans hatás (azaz távoli) 50x kevesebb volt. 317.503 SNP szűrés: kb. 3.000 génnél találtak cis ható SNP-t. Korábban transzkripciós hálózatot számoltak az együtt változó génekből: macrophage-enriched metabolic network (MEMN) génjeinek 98%-ának az expressziója asszociált obezitással. A MEMN SNP-i szerepet játszanak az obezitásban: a gyulladási- és az immunválasz génjei fontos szerepet játszanak az obezitásban.
A “lustaság” (csökkent hajlandóság mozgásra) genetikailag meghatározott A fizikai inaktivitás fontos kockázati tényező több betegségre: pl. elhízás, magas vérnyomás, 2DM stb. Szignifikáns összefüggést találtak a fizikai inaktivitás és az MC4R egyik polimorfizmusa között (MC4R-C2745T; TT homozigóta). Yüklə 327,75 Kb. Dostları ilə paylaş:
|