Genomika tárgy 1
Yüklə 327,75 Kb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- V. cikkelyFarmakogenomika
IV. cikkelyGén-környezet
Nagy penetranciájú mutáció: a mutáció jelentősen befolyásolja a gén, vagy a fehérje működését. Hatása nagy valószínűséggel fenotípusosan is megjelenik. Pl.: öröklődő betegséget okozó mutációk. Kis penetranciájú mutáció: A mutáció általában nem okoz jelentős változást a gén, vagy a fehérje működésében, vagy az érintett gén nem kódol létfontosságú fehérjét. A mutáció közvetlenül nem okoz betegséget, vagy más markáns fenotípust, de más faktorokkal kölcsönhatásban (környezeti, vagy genetikai) befolyásolhatja azok hatását. Pl.: betegségre hajlamosító polimorfizmusok.
Szelekciós előny: bizonyos mutációk, melyek homozigóta formában súlyos betegséget okoznak, a hordozóknak valamilyen előnyt adnak, ami növeli a túlélésük, szaporodásuk esélyét. Így a mutáció fennmaradását biztosítják.
CFTR: klorid ion csatornát alkot az epitél sejteken, fontos szerepe van a Vibrio cholerae és az Escherichia coli toxinjai által kiváltott hasmenésben. A heterozigótákban csökkent a működése, így nagyobb a fertőzöttek túlélési esélye.
heterozigóták maláriával és bizonyos parazitákkal szemben védettebbek.
Homozigóta CCR5D32 gyakorlatilag védettséget nyújt a HIV-1 fertőzés ellen
Nem tekinthető betegségnek: felnőtt korban a tejcukor emésztéséhez szükséges gén (laktáz) egyes emberekben kikapcsol: tejtől és tejtermékektől hasgörcsök, hasmenés stb: kerülni kell ezeket az ételeket. Ez a gén „vad” változata. Több tehénpásztorkodással foglalkozó népcsoportnál egymástól függetlenül alakult ki a felnőttkori tej (laktóz) tolerancia a laktáz génben keletkezett különböző mutációk segítségével az elmúlt 7000 évben. Az ilyet konvergens evolúciónak hívjuk.
Több tehénpásztorkodással foglalkozó népcsoportnál egymástól függetlenül alakult ki a felnőttkori tej (laktóz) tolerancia a laktáz génben keletkezett különböző mutációk segítségével az elmúlt 7000 évben. Az ilyet konvergens evolúciónak hívjuk.
Bőrszín (a bőr melanintartalma). Szelekciós tényező: napfény UV ; bőrszín szerepe: véd az UV fény DNS károsító hatásától, illetve az UV fény hatására D vitamin szintetizálódik a bőrben; variáns gének: SLC24A5, TYR, és SLC45A2 (melanociták anyagcseréjében játszanak szerepet) SLC24A5: európaiak közel 100% 111 treonin; afrikaiak alanin 5300-12.00 évvel ezelőtt alakult ki a 111 treonin Az európaiak és az afrikaiak közötti melanin index különbség 25-38%-áért felelős. Következmény: a Kanadában élő afrikaiak 100%-a, indiaiak 83%-a, kelet-ázsiaiak 85%-a D vitamin hiányban szenved. AMY1: amiláz, a nyálban a keményítő emésztését végzi. A mezőgazdálkodással foglalkozó népekben több kópiában fordul elő (CNV), mint a vadászattal foglalkozókban: jobban emésztik a keményítőt Azokban tibeti nőkben akiknek magasabb a vér oxigéntartalma 2x annyi gyermeke marad életben 4000 m magasban: így működik a természetes szelekció.
D-vitamin hiányban szenved.
napfény UV ; bőrszín szerepe: véd az UV fény DNS károsító hatásától, illetve az UV fény hatására D vitamin szintetizálódik a bőrben; variáns gének: SLC24A5, TYR, és SLC45A2 (melanociták anyagcseréjében játszanak szerepet) SLC24A5: európaiak közel 100% 111 treonin; afrikaiak alanin 5300-12.00 évvel ezelőtt alakult ki a 111 treonin Az európaiak és az afrikaiak közötti melanin index különbség 25-38%-áért felelős. Következmény: a Kanadában élő afrikaiak 100%-a, indiaiak 83%-a, kelet-ázsiaiak 85%-a D vitamin hiányban szenved.
Alfa-1 antitripszin hiány (AR) 14q32.1, proteázinhibítor, heterozigóták gyakorisága: 4,9% A hordozókban: dohányzás, vagy szennyezett munkaköri levegő: tüdőemphysema (tüdőtágulat) V-ös faktor mutáció, Leiden mutáció: R506Q, (AD), APC rezisztencia. Magyarországon a heterozigóták gyakorisága: 6,5%, homozigóta: 3/665. Mélyvénás trombózisra hajlamosít (tüdőembólia), általában tünetmentesek a hordozók, hajlamosító környezeti tényezők: fogamzásgátló tabletta, műtéti beavatkozások, tartós mozgáshiány (pl.: repülőút), terhesség
A dohányzás 60%-ban öröklődő jelleg. D2 dopamin receptor gén (DRD2,11q23), A1 allél: csökkent receptorsűrűség, és agy dopaminerg funkció, populációs gyakoriság: 36%: növeli a stressz által kiváltott vágyódást a cigaretta után (SLC6A3, 5p15.3): 9 nukleotid ismétlődés (VNTR= variable number of tandem repeats) növeli a transzkripcióját, amely miatt nő a dopamin eltávolítása a szinapszisból; populációs gyakoriság: 17%; növeli a stressz által kiváltott vágyódást a cigaretta után. A két mutáció együttes előfordulása 12x-es vágyódás a vad hordozókhoz képest.A vad allélt hordozók kisebb valószínűséggel lesznek dohányosok.
Alfa-1-antitripszin hiány + dohányzás = asztma, tüdőtágulás GSTM1 (glutation S transzferáz), 1p13.3, reaktív oxigén eltávolítása: null mutáció gyakorisága: 39%, növeli a dohányosokban, az azbesztnek és az ózonnak kitett emberekben az asztma és a tüdőrák kialakulását. C és E vitamin védelmet jelenthet.
5q32: b2 adrenerg receptor
Szervezetünk fő méregtelenítője, citokróm P450 géncsaládba tartozik (15q22-q24), dohányzás toxinjait is főleg ez az enzim bontja le.
MspI polimorfizmus (T6235C): C allél: jobban indukálható a gén. C allél hordozó (10% gyakoriság) enyhe dohányosok: magasabb kockázat rákra, atherosclerosisra, 2DM-re (komplikációk aránya is magasabb); erős dohányosokban túl erős a negatív környezeti hatás (túl sok toxin jut a szervezetbe), elnyomja a gének hatását, azaz ez már gyakorlatilag mindenkinek ártalmas.
A dohányzás és az LPL D9N polimorfizmus hatása a túlélésre 10 éves követés alatt. Az N9 hordozó dohányosoknak kb. 40%-a meghalt szívbetegség következtében, míg a nem-dohányosoknak és a D9 homozigótáknak jóval kisebb hányada halt meg.
ApoE4 hordozókban kisebb sűrűbb LDL részecskék vannak, amelyek hajlamosabbak az oxidációra: oxLDL nagyon atherogén. Dohányzás tovább növeli az oxidatív stresszt: még könnyebben oxidálódnak az LDL részecskék
Ökölvívó + apoE4 hordozó: rendkívüli nagy kockázat Alzheimer kialakulására
ApoE2: hyporesponders Koleszterinszint csökkentő diétára legjobban reagáltak a apoE 3/4 genotípussal rendelkezők (23% csökkenés). ApoA IV genotípus is befolyásolja koleszterinszint csökkentő diétára adott választ. Az 1/1 genotípusúaknak csökkent a legjobban az LDL-C szintjük.
5-lipoxigenáz (5-LO) polimorfizmus
Arachidonsav és linolsav fogyasztása megnövelte a karotisz média intima vastagságot az 5-LO variáns allél hordozóiban, a vad allél hordozóiban nem
Többszörösen telítetlen omega-3 zsírsavakban gazdag táplálkozás (halolaj fogyasztása) a variáns homozigótákban megakadályozta a karotisz média intima vastagságának növekedését: a halolaj fogyasztása a homozigóta hordozókban csökkenti a karotisz szűkület kialakulásának esélyét. Feltehetőleg a halolaj eltolja a kevésbé aktív leukotrién B5 felé a szintézist, és gyulladásellenes mediátorok szintézisét is indukálja
Terhes, 677TT genotípusú nőknek fokozott fólsav bevitel! Nagy a velőcsőzáródási rendellenesség kockázata!
ALDH2 (aldehid dehidrogenáz 2): A megivott alkoholból keletkező acetaldehid lebontásában ez a legfontosabb ALDH2*2 (Glu487Lys) gyakori Ázsiában: Nem működik, így felszaporodik az acetaldehid® ivás után gyorsan: arc kipirosodás, hányinger, fejfájás stb. ® jóval kevesebbet isznak: 1*1: 20-30g/nap; 1*2: 10-15 g/nap; 2*2: 0-2 g/nap Férfiakban a magas vérnyomás kockázata: ALDH2 1*1 vs. 2*2: OR = 2,4; 1*2 vs. 2*2: OR = 1,7, azaz akik a genetikai hátterük miatt kevesebbet isznak, kisebb eséllyel lesznek magas vérnyomásúak. Ez azt is bizonyítja, hogy az alkoholfogyasztás növeli a magas vérnyomás kockázatát
Azokban, akik ADH3 g2g2 genotípusúak, és naponta legalább 14g alkoholt ittak, kb.1 pohár sör) de nem alkoholisták, az MI kockázata 0,14 re csökkent, azaz 7,1x kisebb esélyük volt az MI kialakulására A napi több, mint egy italt (14g alkohol) elfogyasztó, ADH3 g2g2 genotípusú férfiaknak (nőknek is) volt a legmagasabb a HDL szérumszintjük
A nőstény vemhessége alatt metil donort (pl. fólsav, B12, kolin, betain stb.) kap, illetve nem kap A metil donort kapott nősténynek több barna utóda született V. cikkelyFarmakogenomika
Terápiás célpontok azonosítása genomikai/genetikai eszközökkel Az egyének közötti genetikai különbségek hogyan befolyásolják a gyógyszerekre adott választ.
Felgyorsítja és megkönnyíti a lehetséges terápiás célpontok azonosítását. Olyan új anyagcsere útvonalakat azonosít, amelyeket más módszerekkel eddig nem találtak. Genetikai vizsgálatokkal ki lehet deríteni, hogy az adott betegségre milyen gyógyszer a leghatásosabb USA-ban évente legalább 100.000-n halnak meg a felírt gyógyszerek mellékhatásai miatt. Európában a kórházi beutalások 10%-a a gyógyszer mellékhatások miatt van. A vérnyomás kezelésére használt b-blokkolók az emberek 30%-ában, az antidepresszánsok a kezeltek 50%-ában hatástalan. Mindezek az emberek közötti genetikai különbségek miatt vannak.
Genetikai módszer: SNP génasszociációs vizsgálat (beteg-egészséges). Probléma: a legtöbb hajlamosító gén nem alkalmas terápiás célpontnak. De a kiderített anyagcsereúton lehetnek terápiás célpontok: pl.: enzimek, receptorok Genomikai megközelítés: DNS adatbázisokból jelölt gének keresése. Validálást igényel. Be kell bizonyítani, hogy valóban szerepet játszik a betegségben: differenciális génexpresszió, proteomika
Gyógyszerre reagáló/nem reagáló emberek kiválasztása SNP-k segítségével SNP-k segítségével a klinikai gyógyszer kipróbálás II. szakaszában kiválasztható a célcsoport. A III.fázisban így elkerülhető, hogy olyanok kapják a gyógyszert akiknél az nem hatásos. Olcsóbb, és olyan gyógyszerek is forgalomba kerülhetnek, amelyek csak egy szűk réteg számára hatásosak.
Farmakokinetikai: a gyógyszer metabolizmusában résztvevő enzimek génjei (szállítás, átalakítás, lebontás, kiválasztás). Farmakodinamikai: a gyógyszer hatását befolyásoló genetikai variációk, amelyek azokban a folyamatokban vannak, amelyekre a gyógyszer közvetlenül hat. Pl.: receptorában, vagy a jelátviteli útban stb.
Becslések szerint a piacon levő gyógyszerek 20%-ának hatását befolyásolja a lebontó enzimjének polimorfizmusa. Gyors metabolizmus: a gyógyszer túl gyorsan kiürül, nem éri el a hatásos szintet Lassú metabolizmus: a gyógyszer felhalmozódhat, fokozott mellékhatások
Citokróm P450 (CYP) géncsalád
Kodein: fájdalom és köhögéscsillapító. A CYP2D6 alakítja át hatékony morfinná. Az emberek 10%-ában van egy polimorfizmus, ami miatt nem alakul át, így hatástalan. Warfarin: véralvadásgátló. A CYP2C9 egyik polimorfizmusával rendelkezők életveszélyes vérzést kapnak.
Statinok hatása: a koleszterinszintézis kulcsenzimjét (HMG-CoA reduktázt) gátolják
A 3-as intronban található 6986G/A polimorfizmus jelentősen befolyásolja a gén expresszióját
Pravastatin kezelés hatására eltűnt az atherosclerosis progressziójában tapasztalt különbség.
Angiotenzin konvertáló enzim Inzerció/deléció polimorfizmus: II, ID, DD genotípusú emberek DD genotípus magasabb ACE szint, emelkedett CAD kockázat DD genotípussal szemben a pravastatin hatástalan volt CAD szempontjából.
HDL TG tartalmát hidrolizálja. Emelkedett szintje alacsony HDL szinttel asszociál és emelkedett CAD kockázattal -514 C/T polimorfizmus: C allél emelkedett HL aktivitás, emelkedett CAD kockázat CC diszlipidémiás betegeknek kezelés hatására jobban csökkent a HL aktivitásuk, és javult a koronária sztenózisuk (szűkületük).
5-lipoxigenáz (5-LO) A gén promoterében található található egy ismétlődő (tandem szekvencia (5’GGGCGG3’), ami egy Sp1 transzkripciós faktor kötő motívum. A vad típusban ebből 5 van, a variánsban 3 (12 bp deléció). A 3-as génvariációról kimutatták, hogy befolyásolja az asztma kezelésére kifejlesztett antileukotrién ABT-761 hatását
-444 A/C promóter polimorfizmus C mutáció egy újabb transzkripciós kötőhelyet hoz létre®megnövekedett transzkripció ® erősebb hajlam asztmára. A C allél gyakoribb aszpirin-intoleráns asztmásokban (asztmások 3-8%-a) Zafirlukast (leukotrién receptor antagonista) kezelésre a C alléllal rendelkezők reagáltak jobban. Valószínűleg magasabb a leukotrién C4 szintjük, s így náluk a leukotrién nagyobb szerepet játszik a betegség tüneteiben.
SLC6A4; 5-HTT  Yüklə 327,75 Kb. Dostları ilə paylaş:
|