Microsoft Word Materiallar Full

II INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE OF YOUNG RESEARCHERS 

7 

 Qafqaz University                         

          18-19 April 2014, Baku, Azerbaijan 

ДИЗАЙН ДИМЕРНОГО ДИПЕПТИДНОГО МИМЕТИКА 4-Й ПЕТЛИ НЕЙРОТРОФИНА 

BDNF И ИЗУЧЕНИЕ СВЯЗИ СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ В РЯДУ ЕГО АНАЛОГОВ 

 

Алексей ТАРАСЮК, Татьяна ГУДАШЕВА, Т.А. АНТИПОВА, С.Б. СЕРЕДЕНИН  

ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН 

[e-mail] 

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ 

 

Мозговой  нейротрофический  фактор (Brainderivedneurotrophicfactor, BDNF) относится  к  семейству 

нейротрофинов – белков,  регулирующих  развитие  и  выживаемость  периферических  и  центральных  нейронов [1]. 

Дезрегуляция BDNF вовлечена  в  патогенез  многих  нейродегенеративных  заболеваний,  включая  болезни 

Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона [2], а также психических заболеваний, таких как биполярные расстройства 

и шизофрения [3]. Однако фармакологическое использование  самого  белка ограничено его  быстрой деградацией, 

низкой  способностью  проникать  через  гематоэнцефалический  барьер  и  наличием  нежелательных  побочных 

эффектов [4]. Поэтому  представляется  актуальным  создание  низкомолекулярных  миметиков BDNF, лишенных 

недостатков полноразмерного белка. 

На основе гипотезы о ключевой роли петлеобразных участков в структуре нейротрофина для взаимодействия 

со специфичным для BDNFTrkB-рецептором, был создан низкомолекулярный миметик BDNF ГСБ-106 ([HO-Suc-

Ser-Lys-NH-(CH

2

)

3

-]

2

) [5]. Его  дипептидный  фрагмент  совпадает  по  своей  последовательности  с  центральным 

участком  бета-изгиба 4-й  петли -Ser

94

-Lys

95

-,  ацильная  группа  (N-моносукцинил)  является  биоизостером 

предшествующего  остатка -Asp

93

-.  Поскольку BDNF взаимодействует  с  рецептором TrkB в  димерной  форме,  для 

создания димерного дипептида мы использовали гексаметилендиаминовый спейсер.  

С  использованием иммортализованных  гиппокампальных клеток  НТ22 в условиях  окислительного стресса и 

клеток нейробластомы человека линии SH-SY5Y в условиях 6-оксидофаминовой токсичности, было показано, что 

ГСБ-106 обладает нейропротективной активностью в концентрациях 10

-5

 - 10

-8

 М. 

Исследование  аналогов  ГСБ-106  на  культуре  нейронов  НТ22  показало  стереоспецифичность  нейропротек-

тивного эффекта:  DL - и LD - диастереомеры  ГСБ-106 были  не активны. Нейропротективный эффект сохранялся 

при  замене  серина  на  глицин,  а  также  при  замене  остатка  янтарной  кислоты  на  остаток  уксусной  кислоты.  В 

отсутствии  бокового  радикала  серина  конфигурация  лизина  остается  критичной,  для  проявления  эффекта 

необходима  L-конфигурация  остатка  лизина.  Замена  остатка  лизина  на  глицин  приводила  к  потере  активности. 

Полученные результаты свидетельствуют о ключевой роли бокового радикала лизина у ГСБ-106 в проявлении его 

нейропротективного  эффекта.  Результаты  исследования  могут  быть  полезны  для  конструирования  новой  группы 

миметиков BDNF. 

 

Ключевые слова: BDNF, миметик, ГСБ-106, фармакофор, дипептиды, нейропротективная активность 

 

1.  C. Zuccato, E. Cattaneo. Brain-derived neurotrophic factor in neurodegenerative diseases, Nature reviews, Neurology, 

Vol.5, p.311-322, 2009 

2.  F. Fumagalli, G. Racagni, M.A. Riva. Shedding light into the role of BDNF in the pharmacotherapy of Parkinson's 

disease, Pharmacogenomics Journal, Vol.6, p.95-104, 2006 

3.  F. Angelucci, S. Brene, A.A. Mathe. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal models, Mol. 

Psychiatry, Vol.10, p.345-352, 2005 

4.  (No authors listed) A controlled trial of recombinant methionyl human BDNF in ALS: The BDNF Study Group (Phase 

III), Neurology, Vol.52, p.1427-1433, 1999 

5.  С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева. Дипептидные миметики нейротрофинов NGF и BDNF: Патент РФ № 2410392, 

Бюллетень Изобретений №3, 2011 

 

 

 

 

---

II INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE OF YOUNG RESEARCHERS 

8 

 Qafqaz University                         

          18-19 April 2014, Baku, Azerbaijan 

Gly-Lys DIPEPTID MOLEKULUNUN FƏZA QURULUŞUNUN TƏDQİQİ 

 

Alim NƏZƏRLİ, Lalə HACIYEVA 

Qafqaz Universiteti, Bakı Dövlət Universiteti 

[e-mail] 

AZƏRBAYCAN 

 

Nəzəri konformasiya analizi üsulu ilə Gly-Lysdipeptid molekulunun fəza quruluşu tədqiq olunmuşdur. Hesablama 

nəticəsində Gly-Lysdipeptidinin məhdud sayda ən optimal konformasiya vəziyyətləri aşkar olunmuş və bu konformasiyaları 

stabilləşdirən quvvələrin təbiəti və enerji payları müəyyən olunmuşdur. Gly-Lysdipeptid üçün bütün optimal fəza 

quruluşların ikiüzlü fırlanma bucaqlarının qiymətləri və atomların üçölçülü koordinatları alınmışdır.  

Müəyyən edilmişdir ki, yüklü radikalları olan lizin amin turşusu qalığından təşkil olunmuş bəzi dipeptidlər müxtəlif 

neytrofin reseptorlarına qarşı aqonist və antaqonist aktivliyinə malikdirlər. Gly-Lys dipeptidi belə dipeptidlərdən biridir. 

Bioloji testlər vasitəsi ilə göstərilmişdir ki, Gly-Lys dipeptidi müəyyən polyar mühütlərdə farmakoloji təsirlərə malikdir [1]. 

Bu baxımdan Gly-Lysdipeptidin təsir mexanizmini öyrənilməsi məqsədi ilə onun konformasiya imkanlarının tətqiqi elmi 

maraq kəsb edir.  

Təqdim olunan işdə Gly-Lysdipeptid molekulunun fəza quruluşu nəzəri konformasiya analizi üsulu ilə polyar mühit 

üçün (dielektrik sabiti 

=10) tədqiq olunmuşdur. Konformasiya analizi zamanı molekulun Van der Vaals, elektrostatik, 

torsion qarşılıqlı təsirlərin enerji payları və hidrogen rabitəsi enerjisi nəzərə alınmışdır [2]. Konformasiya məsələlərin həlli 

zamanı N.M.Qocayev və İ.S.Maksumov tərəfindən tərtib edilmiş universal proqram və alqoritmdən istifadə edilmişdir[3,4]. 

Enerjinin minimumlaşması birinci tərtib törəmələrə görə qradient üsulu ilə aparılır.  İkiüzlü bucaqların hesablanması 

İUPAC-İUB nomenklaturasına  əsasən aparılmışdır [5]. İlkin hesablama variantlarının seçilməsində Lys qalığı üçün 2 

mümkün olan əsas zəncirin konformasiya vəziyyətləri B,R və Gly üçün isə 4 B,R,L,P formalı variantlardan istifadə 

olunmuşdur. Məlumdur ki, iki qalıqdan ibarət olan peptid molekulu 2 optimal fəza quruluşu tipi yarada bilər : e və f. Gly-

Lys molekulunun hesablama modeli 32 atomdan ibarətdir və bu modeldə 11 fırlanma bucağı  nəzərə alınmışdır.Dipeptidin 

konformasiya analizində 72 ilkin konformasiya variantları  tərtib edilmişdir. Bu variantlarda Lys qalıqının yan zəncirlər 

müxtəlif oriantasiyaları(60

o

,180,-60) nəzərə alınmışdır. Hesablama nəticəsində dipeptid molekulunun məhdud sayda optimal 

konformasiya vəziyyətlərinin enerji və  həndəsi parametrləri müəyyən edilmişdir. Cədvəl 1-də Gly-Lys dipeptidin optimal 

konformasiyalarıni stabilləşdirən qeyri valent təsirlərin enerji payları (kkal/mol) göstərilməşdir. Bu cədvəldən görünür ki, 

Bütün optimal konformasiya vəziyyətlərdə dispersiya enerji payılarının payları daha əhəmiyyətlidir. Cədvəl 2.də isə  e  və  f 

şeypinə uyğun olaraq ən optimal konformasiyalarının qalıqlardaxili və qalıqlararası qarşılıqlı təsir enerjiləri verrilmişdir. 

Cədvəl 1.Gly-Lys dipeptidin optimal konformasiyalarıni stabilləşdirən qeyri valent təsirlərin enerji payları (kkal/mol). 

Konformasiya 

Forma 

E

qv

 

E

el

 

E

tor

 

LR

32222

 

E 

-5.21

6.31

0.08 

LR

22222

 

E 

-4.94

6.11

0.23 

BR

32222

 

E 

-5.11

6.49

0.07 

BR

12222

 

E 

-5.38

6.41

0.47 

RR

22222

 

F 

-5.00

6.04

0.25 

RR

32222

 

F 

-5.00

6.23

0.09 

PR

32222

 

F 

-4.98

6.30

0.08 

RR

12222

 

F 

-5.16

6.16

0.41 

Cədvəl 2.Qalıqılararası və qalıqlardaxili qarşılıqlı təsir enerjiləri 

Konformasiya Gly  Lys 

  

RR

22222

 1.9 

-0.7 

Gly 

RR

32222

 1.9 

-0.8 

LR

32222

 1.9 

-0.8 

LR

22222

 1.9 

-0.6 

 RR

22222

 0.1 

Lys 

 RR

32222

 0.2 

 LR

32222

 0.2 

LR

22222

 0.1 

---