Siniflandirma

SINIFLANDIRMA

• SINIFLANDIRMA

• 1. Kimyasal Stabilite,

• 2. Fiziksel Stabilite,

• 3. Mikrobiyolojik Stabilite,

• 4. Toksikolojik Stabilite,

• 5. Terapötik Stabilite.

Etkin madde ve ürün stabilite test klavuzu:

• Etkin madde ve ürün stabilite test klavuzu:

• Etkin Madde:

• 1. Genel bilgiler

• 2. Stress Testi

• 3. Serilerin seçimi

• 4. Ambalaj materyali

• 5. Spesifikasyonlar

• 6. Test aralıkları

• 7. Saklama koşulları

• 8. Stabilite işlemi

• 9. Değerlendirme

• 10.Sonuçların beyanı/Etiketleme

Ürün:

• Ürün:

• 1. Genel bilgiler

• 2. Fotostabilite Testi

• 3. Serilerin seçimi

• 4. Ambalaj materyali

• 5. Spesifikasyonlar

• 6. Test aralıkları

• 7. Saklama koşulları

• 8. Stabilite işlemi

• 9. Değerlendirme

• 10.Sonuçların beyanı/Etiketleme

Stress Testi:

• Stress Testi:

• Etkin madde ve Farmasötik şeklin tipine göre saklama koşulları belirlenir,

• Saklama koşulları değiştirilir;

• 50 oC, 60 oC, 70 oC gibi yüksek sıcaklıklarda çalışılır,
• %75’ten daha yüksek nem koşulları sağlanır,
• Oksidasyona maruz bırakılır,
• Farklı pH’larda hidroliz olayı gözlenir,
• Işığa maruz bırakılır (Fotostabilite).

• Degradasyon ürünlerinin tanımlanması,

• Analitik metodun valide edilmesi,

• Tek bir batch’te yapılabilir.

Spesifikasyonlar:

• Spesifikasyonlar:

• Spesifikasyonlar

• Test listesi,
• Analitik prosedür için referans,
• Kabul kriterleri,

• Test özellikleri

• Saklama esnasında değişime müsait özellikler,
• Kalite, emniyet ve etkinliğe tesiri,
• Fiziksel, kimyasal, biyolojik ve mikrobiyolojik özellikler korunmalı,

• Analitik prosedürler

• Valide edilmiş olmalı,
• Tek analiz için RSD≤%1 , Üç seri için RSD>%1

• Saklama koşulları:

• Test Tipi Test Koşulları Min. Süre

• Sıcaklık (oC) % Bağıl Nem Başvuru için

• Uzun süreli 25±2 veya 60±5 12 ay

• 30±2* 65±5 12 ay

• Hızlandırılmış 40±2 75±5 6 ay

• Orta seviyeli* 30±2 65±5 6 ay

• Buzdolabında çalışılması gerekli ise;

• Test Tipi Test Koşulları Min. Süre

• Sıcaklık (oC) % Bağıl Nem Başvuru için

• Uzun süreli 5±3 Çevre nemi 12 ay

• Hızlandırılmış 25±3 60±5 6 ay

• Derin dondurucuda;

• Test Tipi Test Koşulları Min. Süre

• Sıcaklık (oC) % Bağıl Nem Başvuru için

• Uzun süreli -20±5 - 12 ay

• Hızlandırılmış 5±3 - 6 ay

• Stabilite testleri genel olarak iki aşamada yapılır.

• 1. Sabit sıcaklıkta – İzotermal stabilite testleri:

• Uzun süreli stabilite testleri (UST),

• Hızlandırılmış stabilite testleri(HST) (Stres Testleri),

• Bu iki test arasındaki fark, çalışma sıcaklık

• derecelerinin 15oC daha farklı olmasıdır. Yani HST’nde

• kullanılan sıcaklık, UST’nde kullanılan sıcaklıktan 15oC

• daha fazla olmalıdır. Her iki yöntemde de aktivasyon

• enerjisi hesaplanır ve bundan hareketle ilacın raf ömrü

• belirlenir.

2. Non-izotermal stabilite testleri: Değişen sıcaklıklarda yapılır ve herhangi bir resmi kaydı yoktur. Farmakopelerde kayıtlı değildir.

• 2. Non-izotermal stabilite testleri: Değişen sıcaklıklarda yapılır ve herhangi bir resmi kaydı yoktur. Farmakopelerde kayıtlı değildir.

Stabiliteye etki eden faktörler:

• Stabiliteye etki eden faktörler:

• Saklama şartları (ısı, ışık, nem, pH),

• ambalaj şekli ve materyali,

• formüldeki yardımcı maddeler,

• preparatın hazırlandığı alet ve ekipman etkilidir.

• Stabilite testleri üretimin tüm aşamalarında ve bitmiş üründe yapılmalıdır.

Stabilite çalışmaları üç ana neden için gereklidir;

• Stabilite çalışmaları üç ana neden için gereklidir;

• Ekonomik zararların önlenmesi; Hem üretici hem de kullanıcı için maddi kayıpların durdurulması.

• Yasal yaptırımlar için; GMP kurallarına uygun üretim yapılması, ilacın etkinliği, saflığı ve kalitesi ile ilgili standartlar belirtilir.

• Hastanın emniyeti.

İklim Kuşakları

• İklim Kuşakları

• İklim Kuşağı Sıcaklık (oC) % Bağıl Nem Basınç(mbar)

• Ilıman 21 45 11.2

• Subtropik (Akdeniz) 25 60 19.0

• Sıcak Kuru 30 35 15.0

• Sıcak Nemli 30 70 30.0

• İlaç Türkiye’de üretilip, Afrika’da kullanılacak ise; kullanılacağı yere göre raf ömrü belirlenmelidir.

Orta seviyede test yapmak için önemli değişiklikler:

• Orta seviyede test yapmak için önemli değişiklikler:

• %5 aktivite kaybı,

• Bozunma ürünlerinin limitleri aşması,

• pH sınırlarını aşması,

• Çözünme hızı limitlerinin artması,

• Fiziksel özelliklerdeki değişikliklerin limitleri aşması şeklinde olabilir.

Stabilite raporunda olması gereken bilgiler:

• Stabilite raporunda olması gereken bilgiler:

• Genel bilgiler,

• Spesifikasyonlar ve metodoloji çalışmaları,

• Çalışma tasarımı ve koşulları,

• Stabilite verileri,

• Verilerin analizi,

• Yorum.

Her farmasötik şekle özgü kontrol kriterleri vardır.

• Her farmasötik şekle özgü kontrol kriterleri vardır.

• Tabletler

• Görünüş, Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Nem, Sertlik, dağılma, Ufalanma-aşınma, Çözünme kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

Görünüş, Renk, Koku, Kırılganlık-yumuşama, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Nem, Dağılma, Mikrobiyolojik tayinler, Çözünme kontrolleri Hem sert jelatin kapsüllerde(SJK) hem de yumuşak jelatin kapsüllerde(YJK) yapılır. YJK’lerde ayrıca, sıvı kısımda çökelme ve bulanıklık olup olmadığı ve pH kontrolü yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

• Görünüş, Renk, Koku, Kırılganlık-yumuşama, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Nem, Dağılma, Mikrobiyolojik tayinler, Çözünme kontrolleri Hem sert jelatin kapsüllerde(SJK) hem de yumuşak jelatin kapsüllerde(YJK) yapılır. YJK’lerde ayrıca, sıvı kısımda çökelme ve bulanıklık olup olmadığı ve pH kontrolü yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

Rekonstitüe oral tozlar (kullanılacağı zaman sulandırılan)

• Rekonstitüe oral tozlar (kullanılacağı zaman sulandırılan)

• Görünüş, Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Nem, Rekonstitüe olma süresi kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

Görünüş (berraklık, çökelme), Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Kimyasal ve Mikrobiyolojik gaz oluşumu, Mikrobiyolojik tayinler, Koruyucu içeriği kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

• Görünüş (berraklık, çökelme), Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Kimyasal ve Mikrobiyolojik gaz oluşumu, Mikrobiyolojik tayinler, Koruyucu içeriği kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

Süspansiyonlar

• Süspansiyonlar

• Görünüş (berraklık, çökelme), Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Viskozite, Mikrobiyolojik tayinler, Koruyucu içeriği, Partikül boyutu ve dağılımı, Yeniden süspande olabilme, Çökelme ve Keking, Reolojik özelliklerin kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

Görünüş, Faz ayrışması (kremalaşma ile karıştırılmamalı), Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Viskozite, Mikrobiyolojik tayinler, Damlacık büyüklüğü ve dağılımı, Koruyucu içeriği kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

• Görünüş, Faz ayrışması (kremalaşma ile karıştırılmamalı), Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Viskozite, Mikrobiyolojik tayinler, Damlacık büyüklüğü ve dağılımı, Koruyucu içeriği kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

• * Emülsiyon ve süspansiyonları, bekletme nakil şartları nasıl etkileyecek? Sıcaklık farkından nasıl etkileneceği? tayin edilir.

Dipers sistemler

• Dipers sistemler

• Çalkalama ve vibrasyon testleri, santrifüj testleri, Dondurma ve çözme (-5oC, +5oC) testleri yapılır. Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

Görünüş, Renk, Tat, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Co-solvan tayini, Doz homojenliği kontrolü, Doz homojenliğine karşı gelen ölçülü dozda püskürtme tayini, Aerodramın partikül boyutu dağılımı, Su içeriği, Mikrobiyolojik tayinler, Valften püskürtme hızı, Kap-kapak ve valfteki plastik veya elastomerik maddelerin preparata geçip geçmediği kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

• Görünüş, Renk, Tat, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Co-solvan tayini, Doz homojenliği kontrolü, Doz homojenliğine karşı gelen ölçülü dozda püskürtme tayini, Aerodramın partikül boyutu dağılımı, Su içeriği, Mikrobiyolojik tayinler, Valften püskürtme hızı, Kap-kapak ve valfteki plastik veya elastomerik maddelerin preparata geçip geçmediği kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

Yarı katılar

• Yarı katılar

• Görünüş, Renk, Koku, Homojenite, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Kıvam-Viskozite, Mikrobiyolojik tayinler, Koruyucu ve antioksidan tayini, Partikül boyutu ve dağılımı, Ağırlık kaybı kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

Görünüş, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, sızma kontrolü, Mikrobiyolojik tayinler-sterilite, Yapışma ve ayrılma gücü, İlaç salım hızı kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

• Görünüş, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, sızma kontrolü, Mikrobiyolojik tayinler-sterilite, Yapışma ve ayrılma gücü, İlaç salım hızı kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

Supozituvarlar

• Supozituvarlar

• Görünüş, Renk, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Erime sınırları, Mikrobiyolojik tayinler, Çözünme, İlaç salım hızı kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

Görünüş, Berraklık, Bulanıklık, Renk, Etkin madde miktar tayini, Gaz oluşumu, Bozunma ürünleri tayini, pH, Sterilite, Pirojenite, Varsa koruyucu içeriği, Partiküler materyal tayini yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir

• Görünüş, Berraklık, Bulanıklık, Renk, Etkin madde miktar tayini, Gaz oluşumu, Bozunma ürünleri tayini, pH, Sterilite, Pirojenite, Varsa koruyucu içeriği, Partiküler materyal tayini yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir

Biyoteknolojik Ürünler

• Biyoteknolojik Ürünler

• Kompleks analitik yöntemler (Biyolojik ve immünolojik kontrollerde dahil), seriler (en az üç seri), Sıcaklık (Genellikle buzdolabında saklanan larda), Nem (neme karşı korunmuş olmalı), Test süresi (6 ay-1 yıl), Test Parametreleri;

• a. Fiziksel özelliklerin belirlenmesi,

• b. Yardımcı maddelerin tayini( stabilizatör, Koruyucu),

• c. Kap-Kapak sisteminin kontrolü,

• d. Sterilite kontrolleri yapılır.

Bir farmasötik şeklin (ilacın) bozulduğu hallerde hangi değişiklikler olabilir?

• Bir farmasötik şeklin (ilacın) bozulduğu hallerde hangi değişiklikler olabilir?

• 1. İlacın görünüşünde değişiklikler olabilir,

• 2. Her birim ilaç içinde (Süspansiyon, Emülsiyon, Tablet, Kapsül, veya bir kaşık şurup) fiziksel özelliklerinde ve dozajında değişiklikler olabilir,

• 3. Etkin madde kaybı olabilir veya etkin madde toksik yada non-toksik reaksiyon ürünlerine dönüşebilir,

• 4. Sıvağ miktarında kayıp olabilir, çözelti miktarı azalır ve buna parelel olarak konsantrasyon artar,

• 5. İlacın biyoyararlanımında farklılıklar olabilir,

• 6. İlacı kullanan hastada toksik reaksiyonlar veya yan etkiler meydana gelebilir,

• 7. İlaç kontamine olabilir.

Bir ilacın stabilitesi ve stabilite çalışması ile ilgili şartlar

• Bir ilacın stabilitesi ve stabilite çalışması ile ilgili şartlar

• a.Belirlenmiş saklama koşulları (ışıktan uzakta, 4oC’de saklanmalı, gibi),

• b. Uzun süreli kontrolde hızlandırılmış şartlar,

• c. İlaç geliştirme çalışmalarında hızlandırılmış saklama şartları,

• d. Stabilite tahrip çalışmalarında saklama şartları.

Stabiliteye etki eden faktörler

• Stabiliteye etki eden faktörler

• 1. Fiziksel Etkenler

• Isı,

• Işık,

• Rutubet(nem),

• Adsorpsiyon-Absorpsiyon’dur.

2. Kimyasal etkenler

• 2. Kimyasal etkenler

• Hidroliz,

• Oksidasyon,

• İzomerizasyon,

• Polimerizasyon,

• Dekarboksilasyon,

• CO2 absorpsiyonu’dur.

• 3. Biyolojik etkenler

Farmasötik ürünlerde kimyasal parçalanmalar nasıl meydana gelir?

• Farmasötik ürünlerde kimyasal parçalanmalar nasıl meydana gelir?

• Bu ürünler içeriklerine göre oldukça değişkendirler ve çok farklı kimyasal değişime uğrarlar.

• Aynı anda birden fazla dekompozisyon reaksiyonu meydana gelebilir. Örneğin A vitamini aynı anda hem oksidasyona hemde izomerizasyona uğrar. Bir alkaloid olan Ergotaminde aynı anda birkaç değişime uğrayabilir.

Hidroliz: Özellikle sulu çözelti halindeki ilaçların en önemli parçalanma nedenidir.

• Hidroliz: Özellikle sulu çözelti halindeki ilaçların en önemli parçalanma nedenidir.

• Bir bileşiğin su ile reaksiyona girmesi sonucu iyonik yada moleküler hidrolizin meydana gelmesi olayıdır. İyonik hidroliz, zayıf asit veya baz tuzlarının su ile reaksiyona girmesi sonucu alkali veya asidik çözelti vermeleridir.

• Bu olay birçok şartlarda meydana gelebilir, ancak şartlar düzeltildiği zaman geri dönüşüm mümkündür.

Moleküler hidroliz; daha yavaş meydana gelir ve dönüşümsüz bir olaydır.

• Moleküler hidroliz; daha yavaş meydana gelir ve dönüşümsüz bir olaydır.

• Sonuçta etkin maddenin parçalanacağı unutulmamalıdır. Moleküler hidroliz, farmasötik ürünlerin dekompozisyonundan sorumludur. Esterler ( lokal anestezikler, ametokain, benzokain), amidler (Sülfonamidler), nitriller, v.s. hidroliz yolu ile dekompozisyona uğramaya son derece müsait bileşiklerdir. Bu reaksiyon genelde H+ veya OH- iyonları ile katalize edilmektedir.

Oksidasyon: Farmasötik ürünlerin oksidasyonla bozunmaları hidroliz kadar yaygındır. Morfin, adrenalin, yağlar, uçucu yağlar, yağda ve suda çözünen vitaminler, fenol okside olabilecek bileşiklere örnek olarak verilebilir. Bir bileşiğin oksidasyonu bu bileşikten elektro pozitif bir atom, radikal veya elektronun çıkartılması yada bu bileşiğin elektronegatif atom ve radikalin eklenmesi şeklinde tanımlanabilir.

• Oksidasyon: Farmasötik ürünlerin oksidasyonla bozunmaları hidroliz kadar yaygındır. Morfin, adrenalin, yağlar, uçucu yağlar, yağda ve suda çözünen vitaminler, fenol okside olabilecek bileşiklere örnek olarak verilebilir. Bir bileşiğin oksidasyonu bu bileşikten elektro pozitif bir atom, radikal veya elektronun çıkartılması yada bu bileşiğin elektronegatif atom ve radikalin eklenmesi şeklinde tanımlanabilir.

Oksidasyon iki şekilde meydana gelebilir;

• Oksidasyon iki şekilde meydana gelebilir;

• 1. Oksijen katılımı olmaksızın dönüşümlü olarak elektron kaybı; daha az rastlanır fakat önemli bir olgudur. Adrenalin, demir tuzları, riboflavin, askorbik asit gibi ilaçlar bu tip oksidasyona yatkındırlar. Bir bileşiğin bu tip Oksidasyonlara yatkınlığı, ona ait bazı değerlerin bilinmesi ile ilgilidir.

• Bu değerler, bileşiğin standart oksidasyon redüksiyon potansiyeli (Eo) ve oksidasyon-redüksiyon potansiyelidir (Eh). Eo değeri belirli bileşikler için belirli pH’larda sabite olarak tek tek yada tablo halinde çeşitli kaynaklarda verilmektedir.

Eh ise, aşağıdaki denklemden yararlanılarak

• Eh ise, aşağıdaki denklemden yararlanılarak

• hesaplanır;

• Eh=Eo+0.0592/n.log Oksitlenmiş şekil/Redüklenmiş şekil

• n = iyon başına transfer olan elektron sayısı .

• Çalışılan pH’nın bildirilmesi, o çalışmaya anlamlılık kazandırır.

• Eo değeri, bir bileşiğin oksidasyona veya redüksiyona yatkınlığının bir ölçüsü olduğundan, Eo değeri yüksek olan bir bileşik, Eo değeri düşük olan bileşiğe nazaran oksidasyona karşı daha dirençlidir.

2. Atmosferdeki oksijenin etkisi ile ve çok yavaş

• 2. Atmosferdeki oksijenin etkisi ile ve çok yavaş

• seyreden oksidasyon, otooksidasyon

• Özellikle molekülde doymamış çifte bağ içeren sıvı ve katı yağların maruz kaldığı reaksiyondur. Karanfil ve tarçın esanslarında olduğu gibi, uçucu yağlarda zaman içinde renk, koku, gibi bazı özelliklerinde değişim olur.

• Sabit yağlarda, örneğin yağlı enjeksiyon sıvağları olan etil oleat ve araşit yağında belirli bir süre sonunda istenmeyen koku ve lezzet oluşur, yani rasintleşirler (eskirler, kokuşurlar ve acılaşırlar).

Genel olarak oksidasyon, zincirleme reaksiyonlar olgusudur.

• Genel olarak oksidasyon, zincirleme reaksiyonlar olgusudur.

• Serbest radikallerin oluşması ile başlayıp, peroksi ve hidroperoksi radikaller ve de inaktif ürünler oluşur. Bu oluşum, başlangıç (initiation), yayılma (propagation) ve son bulma (termination) safhalarından ibarettir.

• Organik bileşik (RH) başlangıç safhasında (oksidasyonun yavaş olduğu), ısı, ışık, eser metal veya diğer serbest radikal varlığı gibi bazı faktörlerin etkisi sonucu aktif serbest radikale dönüşür.

Oksidasyonda birbirini izleyen üç basamak logaritmik hızda çok çabuk artar ve birçok serbest radikaller oluşturulur. Sonunda, oksidasyon hızı azalmaya başlar. Zincir reaksiyonu yavaşlarken çok az serbest radikaller oluşturulur. Son periyot boyunca, yağların doğal rasintleşmesi kanıt olur.

• Oksidasyonda birbirini izleyen üç basamak logaritmik hızda çok çabuk artar ve birçok serbest radikaller oluşturulur. Sonunda, oksidasyon hızı azalmaya başlar. Zincir reaksiyonu yavaşlarken çok az serbest radikaller oluşturulur. Son periyot boyunca, yağların doğal rasintleşmesi kanıt olur.

Otooksidasyona etki eden faktörler

• Otooksidasyona etki eden faktörler

• 1.Organik bileşiğin doymamışlık derecesi

• 2. Serbest yağ asidi mevcudiyeti

• 3. Seyreltme (Dilution)

• 4. Sıcaklık

• 5. Pro-oksidanların mevcudiyeti

• 6. Okside olabilir bileşiklerin fiziksel durumu

İzomerizasyon

• İzomerizasyon

• Aktif bir ilacın, aynı yapısal formüle sahip fakat farklı sterokimyasal yapıda daha az aktif yada inaktif izomere dönüşmesine izomerizasyon denir. İzomerizasyon iki şekilde meydana gelebilir.

• 1. Optik izomerizasyon 2. Geometrik izomerizasyon.

• Optik izomerizasyon

• Optikçe aktif olan ve formülünde bir veya daha fazla asimetrik karbon atomu içeren bileşikleri kapsamaktadır.

i. Rasemizasyon, ii. Epimerizasyon,

• i. Rasemizasyon, ii. Epimerizasyon,

• Rasemizasyon: Çözelti halindeki bir ilacın, optikçe aktif bir şekilden inaktif şekle dönüşmesidir. Bu dönüşüm, eşit konsantrasyonlarda iki optikçe aktif form oluşuncaya kadar devam eder. Bu noktada, artık çözelti polarize olmuş ışık “plane’nine” döner yani polarize ışığı daha fazla çeviremez. Fonksiyonel grupların değişik yerlerde bulunması da ilaçların farmakolojik etkilerini değiştirir. Rasemizasyon tamamlandığı zaman, ilacın %50’si hala aktif durumdadır ve enantiomorf tamamen inaktif olmayabilir.

Epimerizasyon:

• Epimerizasyon:

• Molekülünde birden fazla asimetrik karbon atomu olan bileşiklerde meydana gelir. Bir karbonil grubuna bitişik (komşu) ve bir hidrojen atomuna sahip bir asimetrik merkezin secici rasemizasyonu söz konusudur.

• İki epimer arasındaki bir dengeye, ilacın aktif formunun %50’sine tekabül etmeden erişilir (denge hali, hiçbir zaman %50-%50 olmayabilir). Bu sebeple bu iki epimer eşit değildir, rasemik karışımın tam tersine denge sisteminin optikçe aktifliği sıfır değildir

Örneğin, Ergotamin içeren bir çözeltinin uzun süre bekletilmesi ve de hidroliz yoluyla dekompoze olması sonucu izomerizasyonla ergometrine dönüşür. Ergometrin molekülünün D-(+)-liserjik asit kısmı, C5 ve C8’de asimetrik karbon atomları içerir. Daha düşük fizyolojik aktiviteye sahip D-(+)-liserjik asit üretmek için, epimerizasyon C8’de görülür.

• Örneğin, Ergotamin içeren bir çözeltinin uzun süre bekletilmesi ve de hidroliz yoluyla dekompoze olması sonucu izomerizasyonla ergometrine dönüşür. Ergometrin molekülünün D-(+)-liserjik asit kısmı, C5 ve C8’de asimetrik karbon atomları içerir. Daha düşük fizyolojik aktiviteye sahip D-(+)-liserjik asit üretmek için, epimerizasyon C8’de görülür.

Geometrik izomerizasyon

• Geometrik izomerizasyon

• Geometrik izomerizasyon sonucu oluşan aktivite kaybı, bazı organik bilkeşiklerin cis ve trans izomerlerinin gösterdikleri etkideki farklılıktan dolayıdır.

• Örneğin Vitamin A molekülünün en aktif şekli, tamamen trans konfigürasyona (atomların dizilişi) sahiptir. Yine de, sulu vitamin çözeltilerindeki Vitamin A palmitat’ın oksidasyonuna ilaveten, izomerize olur ve daha az potense sahip 6-mono-cis ve 2,6-di-cis izomerlerine dönüşür.

Polimerizasyon

• Polimerizasyon

• Polimerizasyonla farmasötik ürünlerin degradasyonu, daha kompleks ve daha büyük molekül oluşturmak için iki veya daha fazla molekülün kombinasyonunu içerir. Böyle bir reaksiyon, her zaman ilaç dekompozisyonunun başlangıç sebebi değildir fakat, ilk ve başlıca dekompozisyon ürünlerinin ileriki dekompozisyon prosesi olarak görülür. Yine de polimerizasyon, antiseptik formaldehit’in degradasyonunun ana sebebidir. Özellikle soğukta, aldehit çözelti içinde beyaz bir tortu halinde çöken paraformaldehite dönüşür.

Dekarboksilasyon

• Dekarboksilasyon

• İsminden de anlaşıldığı gibi, dekarboksilas-yon, bileşikten karbondioksitin ayrılmasıdır.

• Bu problem, NaHCO3’ın parenteral çözeltilerinin otoklav sterilizasyonuna tabi tutulduğu zaman oldukça yaygı olarak görülür. NaHCO3’ın dekompozisyonunu minimize etmek için, kapatılmadan hemen önce çözeltiden ve kaptan CO2 gazı geçirilir.

CO2 Absorpsiyonu

• CO2 Absorpsiyonu

• Bir farmasötik ürünün atmosferden CO2 absorpsiyonu, dekarboksilasyonla CO2 kaybından daha sık görülür. NaOH, KOH, Ca(OH)2 ve kurşun subasetat çözeltileri, çözünmeyen karbonat oluşumundan dolayı bulanık hale gelirler. Bu yüzden bu tip çözeltiler iyi kapatılmış kaplarda saklanmalıdır.

Magnezyum hidroksid ve iki uçucu nazal dekonjestan (konjesyon: kanlanma, kan hücumu, damarların aşırı kanla doluşu, dekonjestan: konjesyonu azaltıcı veya giderici ilaç) olan amfetamin ve propil heksedrin de atmosferden CO2 absorbe ederler. Daha önemlisi de, barbitüratların sodyum tuzlarının çözeltilerinin stabilitesi açısından CO2 önemli etkiye sahiptir.

• Magnezyum hidroksid ve iki uçucu nazal dekonjestan (konjesyon: kanlanma, kan hücumu, damarların aşırı kanla doluşu, dekonjestan: konjesyonu azaltıcı veya giderici ilaç) olan amfetamin ve propil heksedrin de atmosferden CO2 absorbe ederler. Daha önemlisi de, barbitüratların sodyum tuzlarının çözeltilerinin stabilitesi açısından CO2 önemli etkiye sahiptir.

Örneğin, kısa etkili barbitürat olan Na heksobarbiton kuvvetli baz ve zayıf asit tuz olduğu için hidroliz olur ve suda alkali çözelti oluşturur. Bu çözelti havadan CO2 absorbe eder ve heksobarbiton çöker. Bu, çözünür barbitüratların i.v. çözeltilerinin hazırlanmasında önemli bir problemdir. Bunların steril toz halinde ampullere konulması ve kullanılmadan hemen önce, CO2’siz enjeksiyonluk su ile sulandırılarak kullanılmalıdır.

• Örneğin, kısa etkili barbitürat olan Na heksobarbiton kuvvetli baz ve zayıf asit tuz olduğu için hidroliz olur ve suda alkali çözelti oluşturur. Bu çözelti havadan CO2 absorbe eder ve heksobarbiton çöker. Bu, çözünür barbitüratların i.v. çözeltilerinin hazırlanmasında önemli bir problemdir. Bunların steril toz halinde ampullere konulması ve kullanılmadan hemen önce, CO2’siz enjeksiyonluk su ile sulandırılarak kullanılmalıdır.

Taze hazırlanmış bir distile suyun pH’sı 6.5-7’dir, bu su ağzı iyi kapatılmamış veya açık olarak laboratuvarda bekletilirse, pH’sı 5’e düşer. Bunun sebebi de distile suyun havadan CO2 absorbe etmesidir. Aynı olay deniz yüzeyinde de görülür. Atmosferdeki CO2 deniz yüzeyinden absorbe edilmekte ve karbonat şeklinde dipte toplanmaktadır. Yukarıdaki örneklerde de görüldüğü gibi, gerek çalışma esnasında gerekse formülasyon aşamasında çalışma şartları iyi ayarlanmalı ve bu tip stabilite problemlerine engel olunmalıdır.

• Taze hazırlanmış bir distile suyun pH’sı 6.5-7’dir, bu su ağzı iyi kapatılmamış veya açık olarak laboratuvarda bekletilirse, pH’sı 5’e düşer. Bunun sebebi de distile suyun havadan CO2 absorbe etmesidir. Aynı olay deniz yüzeyinde de görülür. Atmosferdeki CO2 deniz yüzeyinden absorbe edilmekte ve karbonat şeklinde dipte toplanmaktadır. Yukarıdaki örneklerde de görüldüğü gibi, gerek çalışma esnasında gerekse formülasyon aşamasında çalışma şartları iyi ayarlanmalı ve bu tip stabilite problemlerine engel olunmalıdır.

Kimyasal parçalanmaya etki eden fiziksel faktörler

• Kimyasal parçalanmaya etki eden fiziksel faktörler

• Sıcaklık (temperatür), Nem, Işık, Radyasyon’dur.

• Sıcaklık (Temperatür)

• Birçok kimyasal reaksiyon hızı sıcaklık arttıkça artmaktadır.

• Farmasötik ürünler tropikal alanlarda kullanılmak için formüle edilecekse veya kullanılmadan önce ısı ile sterilize edilecekse; sıcaklığın önemi daha da artar.

Eğer ilaç termolabl (sıcaktan etkilenen) ise, Sülfonamid gibi tozların ve etil oleat gibi sterilize yağların kuru ısıyla, dekstrozun enjeksiyonluk çözeltisi gibi sulu enjeksiyonluk çözeltilerin otoklavla sterilizasyonu dekompozisyon problemlerine sebep olabilir.

• Eğer ilaç termolabl (sıcaktan etkilenen) ise, Sülfonamid gibi tozların ve etil oleat gibi sterilize yağların kuru ısıyla, dekstrozun enjeksiyonluk çözeltisi gibi sulu enjeksiyonluk çözeltilerin otoklavla sterilizasyonu dekompozisyon problemlerine sebep olabilir.

• Böyle bir reaksiyon ancak moleküllerin çarpışması sonucu oluşabilir. Bu çarpışan moleküllerin termal enerjileri, kimyasal bağları kırmak için gerekli olan enerjiye dönüştürülür.

Reaksiyon sadece, minimum miktarda enerji veren moleküllerin çarpışması sonucu görülür. Bu enerji aktivasyon enerjisi olarak bilinir.

• Reaksiyon sadece, minimum miktarda enerji veren moleküllerin çarpışması sonucu görülür. Bu enerji aktivasyon enerjisi olarak bilinir.

• Sistemin sıcaklığı arttıkça, bu minimum enerjiye sahip moleküllerin oranı da artar. Yüksek sıcaklıkta, çarpışmalarda büyük bir kısmı moleküler reaksiyonla sonuçlanabilir.

Buna göre yüksek sıcaklıklarda aktivasyon enerjisi, reaksiyon hızı ve dekompozisyon hızıda artar.

• Buna göre yüksek sıcaklıklarda aktivasyon enerjisi, reaksiyon hızı ve dekompozisyon hızıda artar.

• Termolabl ilaçların depompozisyon hızını azaltmak, serin yerde saklayarak mümkün olabilir. Bu durum, özellikle insülin, oksitosin ve vasopressin gibi biyolojik enjeksiyonluk ürünler için oldukça önemlidir. Hatta penisilin ve preparatları buzdolabında saklanmalıdır.

Nem (Rutubet)

• Nem (Rutubet)

• Katı bir ilacın yüzeyine nem absorbe etmesi, dekompozisyon hızını arttıracak.Bu durum, aspirin, streptomisin, penisilin ve tetrasiklin gibi antibiyotikler için oldukça geçerlidir.

Oksijen ilaç partiküllerini saran suda çözündüğü için, nem varlığı bazı durumlarda oksidasyon hızını da arttırabilir. Örneğin, Demir sülfat kristalleri, nemli havada kuru havadan daha hızlı okside olur. Bu nedenle, bu tip ilaçlar mümkün olduğu kadar kuru yani nemsiz koşullarda saklanmalıdır.

• Oksijen ilaç partiküllerini saran suda çözündüğü için, nem varlığı bazı durumlarda oksidasyon hızını da arttırabilir. Örneğin, Demir sülfat kristalleri, nemli havada kuru havadan daha hızlı okside olur. Bu nedenle, bu tip ilaçlar mümkün olduğu kadar kuru yani nemsiz koşullarda saklanmalıdır.

Işık

• Işık

• Birçok ürünün kuvvetli güneş ışığına maruz kaldığıda instabil olduğunu gösteren literatür sayısı fazladır.

• İnstabilite güneş ışınlarının ısısından dolayı da olabilir.

• Işık, dekompozisyonu başlatacak ve hızlandıracak bir enerji formudur.

• Isı ile ışığın etkisini birbirinden ayırmak önemlidir, ilaç ya 20oC’nin altında veya ışıktan korunarak saklanmalı.

Sıcaklığın artması bir termal reaksiyonu hızlandırabilir, Işığa hassas (Fotolabl) ilaçların güneş ışığına maruz kalması, dekompozisyon için gerekli olan yeterli aktivasyon enerjisini sağlar.

• Sıcaklığın artması bir termal reaksiyonu hızlandırabilir, Işığa hassas (Fotolabl) ilaçların güneş ışığına maruz kalması, dekompozisyon için gerekli olan yeterli aktivasyon enerjisini sağlar.

• İlaç tarafından absorbe edilmiş radyasyon ışını fotokimyasal reaksiyon ürünlerinde etkilidir.

Işık enerjisinin bir kısmı veya tamamı ısı enerjisine dönüştüğü için, bir bileşik tarafından absorbe edilen ışık enerjisinin sadece fotokimyasal reaksiyon oluşturmadığı bilinmelidir. Yine de, bir fotokimyasal reaksiyon meydana geliyorsa, bunun hızı sistemin sıcaklığından bağımsız olacaktır.

• Işık enerjisinin bir kısmı veya tamamı ısı enerjisine dönüştüğü için, bir bileşik tarafından absorbe edilen ışık enerjisinin sadece fotokimyasal reaksiyon oluşturmadığı bilinmelidir. Yine de, bir fotokimyasal reaksiyon meydana geliyorsa, bunun hızı sistemin sıcaklığından bağımsız olacaktır.

• Absorplana ışık miktarı ile reaksiyonun boyutu arasındaki ilişki, Einstein tarafından “Fotokimyasal eşitlik kanunu”nda (Law of Photochemical Equivalence) önerilmiştir.

Bu durum, eğer reaksiyona sebep olabilecek bir Quantum radyan (ısı yayan) enerji alınırsa, direk ışık absorpsiyonu sonucu olarak her molekül kimyasal reaksiyona maruz kalabilir.

• Bu durum, eğer reaksiyona sebep olabilecek bir Quantum radyan (ısı yayan) enerji alınırsa, direk ışık absorpsiyonu sonucu olarak her molekül kimyasal reaksiyona maruz kalabilir.

• Bir quantuma ekivalen radyan enerji ünitesi, foton olarak isimlendirilir. Foton enerjisi, absorplanan radyasyon frekansı ile doğru orantılı, dalga boyu ile ters orantılıdır.

Radyasyon

• Radyasyon

• İyonize radyasyon, özellikle termolabl farmasötik şekillerin sterilizasyonunda kullanılır.

• Radyasyonla muamele tehlikeli değişikliklere neden olabilir, çünkü prosedüre radyasyona uğramış materyalde iyonizasyona sebep olur.

İşlemin başlangıç basamağında oluşmuş iyonlar, birçok kimyasal reaksiyonda bulunan atomlara ve serbest radikallere dönüşür.

• İşlemin başlangıç basamağında oluşmuş iyonlar, birçok kimyasal reaksiyonda bulunan atomlara ve serbest radikallere dönüşür.

• Yapılan bir çalışma da, bir çok farmasötik ürünün stabilitesi üzerine Cobalt 60 kaynağından yayılan ɣ-ışınlarının etkisi incelenmiş ve bu ürünlerdeki parçalanmanın, renk değişiminden tamamen aktivite kaybına kadar, ürünler arası farklılıklar gösterdiği saptanmıştır.

Hidroliz: Hidroliz reaksiyonlarının çeşitli sebepleri vardır. Hidroliz sebebine göre bazı ayarlamalar yapılarak önlenebilir.

• Hidroliz: Hidroliz reaksiyonlarının çeşitli sebepleri vardır. Hidroliz sebebine göre bazı ayarlamalar yapılarak önlenebilir.

• pH’nın ayarlanması

• Solvan (çözücü) seçimi

• Çözünmeyen ilaç formu üretmek (Prodrug- önilaç)

• Yüzey aktif (etkin) maddelerin (YEM) ilave edilmesi

• Kompleks yapıcı ajanların varlığı

Oksidasyona etki eden faktörler

• Oksidasyona etki eden faktörler

• Oksidasyona havanın oksijeni, oksidanlar, enzimler ve mikroorganizmalar neden olabilir.

• Işık ve ağır metaller oksidasyonu hızlandırırlar.

• Havanın oksijeni, özellikle çözeltilerde etkilidir.

Oksidasyona bağlı olarak renkli madde teşekkülü veya çifte bağların (oksijenle) açılması ve oksijen bağlanması, parçalanma ürünlerinin meydana gelmesi gibi çok çeşitli değişiklikler söz konusudur.

• Oksidasyona bağlı olarak renkli madde teşekkülü veya çifte bağların (oksijenle) açılması ve oksijen bağlanması, parçalanma ürünlerinin meydana gelmesi gibi çok çeşitli değişiklikler söz konusudur.

• Fakat bütün bu olaylar ortama antioksidan ilavesiyle azaltılabilir veya tamamen ortadan kaldırılabilir.

Bu amaçla kullanılan antioksidanlarda aranan özellikler

• Bu amaçla kullanılan antioksidanlarda aranan özellikler

• 1. Düşük konsantrasyonlarda etkili olmalıdır,

• 2. Etkili olduğu konsantrasyonlarda toksik ve irritan

• olmamalıdır ve bu etkisini uzun süre koruyabilmelidir.

• 3. Kokusuz, tatsız olmalı ve herhangi bir spesifik rengi olmamalıdır,

4. Dekompozisyon ürünleri de non-toksik ve non-irritan olmalıdır,

• 4. Dekompozisyon ürünleri de non-toksik ve non-irritan olmalıdır,

• 5. Geniş bir pH aralığında stabil etkin olmalıdır,

• 6. İnert olmalıdır, ortamda bulunan diğer bileşiklerle herhangi bir kimyasal etkileşime girmemelidir.

Oksidasyonu önlemek için

• Oksidasyonu önlemek için

• Antioksidanların varlığı

• Ortam pH’sının ayarlanması

• YEM varlığı veya ilavesi

Reaksiyon derecesi

• Reaksiyon derecesi

• Reaksiyona giren bileşiklerin konsantrasyonlarının reaksiyon hızına etkileri deneysel olarak incelenebilir.

• Yani, bir reaksiyon içinde cereyan eden olayları ve bunların oluş hızlarını, bu hız üzerine bileşiklerin ve reaksiyon ürünlerinin konsantrasyonlarının, sıcaklığın, basıncın, çözücünün ve katalizörlerin etkisi araştırılır.

Bu olay, ilaçların sentezi, stabilitesi, metabolizması ve tedavi değerinin araştırılmasında önemlidir.

• Bu olay, ilaçların sentezi, stabilitesi, metabolizması ve tedavi değerinin araştırılmasında önemlidir.

• 0., 1., 2. ve 3. derce reaksiyonlardan söz edilir. Her reaksiyon derecesinin reaksiyon hızında farlılıklar vardır.

0. Derece reaksiyonlar

• 0. Derece reaksiyonlar

• Reaksiyon hızı reaksiyona giren maddelerin konsantrasyonundan bağımsızdır.

• Zaman 0 ile t arasında değişirken, konsantrasyon Co ile C arasında değişecektir.

• Reaksiyon hız sabiti (ko) sabit, yarı ömür (t1/2) ise değişkendir.

-dc/dt = ko eşitliği, C = -kot + Co şeklinde yazılabilir.

• -dc/dt = ko eşitliği, C = -kot + Co şeklinde yazılabilir.

• t = 0 için C = Co, t = t1 için C = C1 ve t = t2 için C = C2’dir. Buna göre;

• ko = - C1- C2 / t1 - t2’ dir.

Yarı ömür veya yarılanma ömrü (t1/2), maddenin başlangıç konsantrasyonunun yarıya kadar inmesi için geçen süredir. t1/2, başlangıç konsantrasyonu ile doğru, ko ile ters orantılıdır. Reaksiyon hızı sabittir.

• Yarı ömür veya yarılanma ömrü (t1/2), maddenin başlangıç konsantrasyonunun yarıya kadar inmesi için geçen süredir. t1/2, başlangıç konsantrasyonu ile doğru, ko ile ters orantılıdır. Reaksiyon hızı sabittir.

• t = t1/2 için C = ½ Co olur, C = -kot + Co’dan

• ½ Co = -ko t1/2 + Co elde edilir. Buradan,

• t1/2 = Co / 2ko veya t1/2 = ½ Co / ko eşitliği elde edilir.

• t = t90 için C = 0.9 Co olur, C = -kot + Co’dan

• t90 = 0.1 Co / ko eşitliği elde edilir.

1. Derece reaksiyonlar

• 1. Derece reaksiyonlar

• Reaksiyon hızı reaksiyona giren maddelerin konsantrasyonları ile doğru orantılıdır. Konsantrasyonun artmasına veya azalmasına bağlı olarak reaksiyon hızı da değişir.

• Reaksiyon hız sabiti (k1) değişken, yarı ömür (t1/2) ise sabittir.

• t1/2 başlangıç reaktan konsantrasyonuna bağlı değildir ve sadece reaksiyon hız sabitine bağlıdır.

Başlangıç konsantrasyonu Co, t zamanındaki konsantrasyon C olsun.

• Başlangıç konsantrasyonu Co, t zamanındaki konsantrasyon C olsun.

• -dc/dt = k1C eşitliği,

• dc /c = - k1 dt, ln C - ln Co = - k1(t – 0),

• ln C = ln Co - k1t,

• log C = log Co - k1t/2.303 veya log Co/C = k1t/2.303 şeklinde yazılabilir.

Buradan,

• Buradan,

• k1 = (2.303/t) log Co/C bulunur.

• t1/2 = 2.303/ k1

• log 100/50 = 2.303/ k1 log 2,

• t1/2 = 0.693/ k1 ’dir. Buna göre, t1/2 başlangıç konsantrasyonundan bağımsızdır.

• t90 = 0.105/ k1 eşitliği elde edilir.

2. Derece reaksiyonlar

• 2. Derece reaksiyonlar

• İki aynı veya ayrı molekülün bir araya gelmesiyle reaksiyon meydana gelir. Eğer reaksiyona iki ayrı molekül (A ve B) girdiyse, A’nın parçalanma hızı, B’nin dekompozisyon hızına eşittir.

• 2A Ürünler, A + B C + D olabilir.

• -d[A] / dt =-d[B] / dt =k2 [A][B],

[A]’nın konsantrasyonu “a”, [B]’nin konsantrasyonu “b” ve t zamanında her ikisinin konsantrasyonlarındaki azalma “x” ise yani A ve B eşit konsantrasyonlarda değilse;

• [A]’nın konsantrasyonu “a”, [B]’nin konsantrasyonu “b” ve t zamanında her ikisinin konsantrasyonlarındaki azalma “x” ise yani A ve B eşit konsantrasyonlarda değilse;

• dx/dt = k2 (a-x)(b-x) olur.

• 2.303/ a-b log b(a-x) / a(b-x) = k2 t,

• k2 = 2.303/ t(a-b) log b(a-x) / a(b-x) bulunur.

• t1/2 = 1 / k2 a