Általános genomika

Gén-környezet

1. 
   Mit jelent, hogy egy mutáció kis, vagy nagy penetranciájú?
   

Nagy penetranciájú mutáció: a mutáció jelentősen befolyásolja a gén, vagy a fehérje működését. Hatása nagy valószínűséggel fenotípusosan is megjelenik. Pl.: öröklődő betegséget okozó mutációk.

Kis penetranciájú mutáció: A mutáció általában nem okoz jelentős változást a gén, vagy a fehérje működésében, vagy az érintett gén nem kódol létfontosságú fehérjét. A mutáció közvetlenül nem okoz betegséget, vagy más markáns fenotípust, de más faktorokkal kölcsönhatásban (környezeti, vagy genetikai) befolyásolhatja azok hatását. Pl.: betegségre hajlamosító polimorfizmusok

2. 
   Miért gyakori néhány súlyos betegséget okozó mutáció?
   

A nagy penetranciájú, súlyos betegségeket okozó mutációk kiszelektálódnak a populációból

Szelekciós előny: bizonyos mutációk, melyek homozigóta formában súlyos betegséget okoznak, a hordozóknak valamilyen előnyt adnak, ami növeli a túlélésük, szaporodásuk esélyét. Így a mutáció fennmaradását biztosítják

3. 
   Miért lehet gyakori a F508-as mutáció?
   

CFTR: klorid ion csatornát alkot az epitél sejteken, fontos szerepe van a Vibrio cholerae és az Escherichia coli toxinjai által kiváltott hasmenésben. A heterozigótákban csökkent a működése, így nagyobb a fertőzöttek túlélési esélye.

4. 
   Miért gyakori Afrikában a sarlóssejtes vérszegénység?
   

heterozigóták maláriával és bizonyos parazitákkal szemben védettebbek

5. 
   Milyen mutáció nyújt védelmet az AIDS ellen?
   

Homozigóta CCR5D32 gyakorlatilag védettséget nyújt a HIV-1 fertőzés ellen

6. 
   Mondjon példát nagy penetranciájú mutáció és környezet egymásra hatására!
   

Ataxia-telangiectasia, Xeroderma pigmentosum, Nefrogén diabetes insipidus, Fenilketonuria, Felnőttkori tejintolerancia

7. 
   Mondjon példát kis penetranciájú mutáció és környezet egymásra hatására!
   

Alfa-1 antitripszin hiány , V-ös faktor mutáció, Leiden mutáció, Mélyvénás trombózis,prototrombin

8. 
   Mondjon olyan gént amelyik szerepet játszhat a dohányzásra való rászokásban!
   

D2 dopamin receptor gén

9. 
   Mondjon példát olyan génre, amelyik polimorfizmusa károsan befolyásolja a dohányosok egészségét!
   

Alfa-1-antitripszin hiány + dohányzás = asztma, tüdőtágulás
GSTM1 (glutation S transzferáz), 1p13.3, reaktív oxigén eltávolítása: null mutáció gyakorisága: 39%, növeli a dohányosokban, az azbesztnek és az ózonnak kitett emberekben az asztma és a tüdőrák kialakulását. C és E vitamin védelmet jelenthet.

C4B: A veleszületett immunrendszer, a komplementrendszer része.

A 6p21.3-ban MHCIII régióban helyezkedik el

10. 
    Melyik gén variációi befolyásolják a dohányosok asztmára való hajlamát?
    

5q32: b2 adrenerg receptor

11. 
    Melyik géncsalád végzi a dohány toxinjainak lebontását?
    

CYP1A1

12. 
    Milyen hatással van a CYP1A1 MspI polimorfizmusa (T6235C) dohányosokban az atherosclerosisra?
    

MspI polimorfizmus (T6235C): C allél: jobban indukálható a gén.

C allél hordozó (10% gyakoriság) enyhe dohányosok: magasabb kockázat rákra, atherosclerosisra, 2DM-re (komplikációk aránya is magasabb); erős dohányosokban túl erős a negatív környezeti hatás (túl sok toxin jut a szervezetbe), elnyomja a gének hatását, azaz ez már gyakorlatilag mindenkinek ártalmas

13. 
    Milyen összefüggés lehet az antioxidáns rendszer génjei és a dohányzás között?
    

Alacsony antioxidáns szintű emberek érzékenyebbek a dohányfüstre

14. 
    Hogyan bizonyították, hogy az LPL D9N mutáció és a dohányzás között kölcsönhatás van?
    

A dohányzás és az LPL D9N polimorfizmus hatása a túlélésre 10 éves követés alatt. Az N9 hordozó dohányosoknak kb. 40%-a meghalt szívbetegség következtében, míg a nem-dohányosoknak és a D9 homozigótáknak jóval kisebb hányada halt meg

15. 
    Miért fokozottan káros, ha valaki apoE4 hordozó és dohányzik?
    

ApoE, 19q13.2, chylomicron-remnant, VLDL, IDL része, májban és a bélben szintetizálódik, 3 gyakori variáció: E2, E3, E4 (affinitásuk a receptorhoz sorrendje is), gyakoriságuk: E3: 0,77; E4: 0,15; E2: 0,08.

E2 hordozók 10%-kal alacsonyabb plazma koleszterin, E4 hordozók 5%-kal magasabb, mint az E3 homozigóták

16. 
    Melyik mutáció hajlamosít Alzheimer kórra?
    

Apolipoprotein E4

17. 
    Milyen betegségre van nagy esélye az apoE4 hordozó, dohányzó ökölvívónak idős korában?
    

Ökölvívó + apoE4 hordozó: rendkívüli nagy kockázat Alzheimer kialakulására

18. 
    Milyen génvariációk játszhatnak szerepet abban, hogy valaki hogyan reagál a táplálék magas koleszterin tartalmára?
    

Koleszterinszint csökkentő diétára legjobban reagáltak a apoE 3/4 genotípussal rendelkezők (23% csökkenés).

19. 
    Melyik gén variációi játszanak szerepet a táplálék arachidonsav tartalma és a karotisz intima média vastagság közötti összefüggésben?
    

Arachidonsav és linolsav fogyasztása megnövelte a karotisz média intima vastagságot az 5-LO variáns allél hordozóiban

20. 
    Milyen táplálék kiegészítőt javasolna 5-LO promóter polimorfizmussal rendelkező férfiaknak?
    

a halolaj fogyasztása a homozigóta hordozókban csökkenti a karotisz szűkület kialakulásának esélyét

21. 
    Milyen táplálékkiegészítőt ajánlana MTHFR termolabil változatával rendelkező középkorú férfiaknak?
    

Termolabil változat: 677C®T (ALA222VAL) fólsav hiányosokban asszociál magas homocisztein szinttel és CAD-dal

22. 
    DH3  genotípusúakban milyen környezeti tényező hatására csökkent drasztikusan az MI kialakulásának kockázata?
    

Az alkohol részben a HDL szint emelésével csökkenti az MI kockázatát


Farmakogenomika

1. 
   Mivel foglalkozik a farmakogenomika?
   

Terápiás célpontok azonosítása

2. 
   Mi a jelentősége a farmakogenomikának?
   

Az egyének közötti genetikai különbségek hogyan befolyásolják a gyógyszerekre adott választ

• 
  Felgyorsítja és megkönnyíti a lehetséges terápiás célpontok azonosítását.
  
• 
  Olyan új anyagcsere útvonalakat azonosít, amelyeket más módszerekkel eddig nem találtak.
  
• 
  Genetikai vizsgálatokkal ki lehet deríteni, hogy az adott betegségre milyen gyógyszer a leghatásosabb.
  

3. 
   Milyen módszerekkel kereshetünk új gyógyszer célpontokat?
   

Genetikai módszer: SNP génasszociációs vizsgálat (beteg-egészséges). Probléma: a legtöbb hajlamosító gén nem alkalmas terápiás célpontnak. De a kiderített anyagcsereúton lehetnek terápiás célpontok: pl: enzimek, receptorok

Genomikai megközelítés: DNS adatbázisokból jelölt gének keresése. Validálást igényel. Be kell bizonyítani, hogy valóban szerepet játszik a betegségben: differenciális génexpresszió, proteomika

4. 
   Hogyan használhatók fel az SNP-k gyógyszerkipróbálásnál?
   

SNP-k segítségével a klinikai gyógyszer kipróbálás II. szakaszában kiválasztható a célcsoport. A III.fázisban így elkerülhető, hogy olyanok kapják a gyógyszert akiknél az nem hatásos. Olcsóbb, és olyan gyógyszerek is forgalomba kerülhetnek, amelyek csak egy szűk réteg számára hatásosak

5. 
   Milyen genetikai variációk befolyásolják a gyógyszerek hatásosságát?
   

Farmakokinetikai: a gyógyszer metabolizmusában résztvevő enzimek génjei.

Farmakodinamikai: a gyógyszer hatását befolyásoló genetikai variációk, amelyek azokban a folyamatokban vannak, amelyekre a gyógyszer közvetlenül hat. Pl.: receptorában, vagy a jelátviteli útban stb

6. 
   Mondjon példát gyógyszermetabolizmust befolyásoló genetikai variációkra!
   

Succinylcholin: izomrelaxáns, kolinészteráz bontja le.

1/2500 emberben a kolinészteráz mindkét génje mutált: nem tudják lebontani a succinylcholint: hosszú izombénulás, apnoe (átmeneti légzésmegállás).

Mercaptopurine: leukémiás, rákos gyermekek kezelése. Néhányan életveszélyes csontvelőkárosodást kaptak.

Lebontóenzimje: tiopurin metiltranszferáz. 3 SNP-t találtak. Bármelyik is van, lassabb lebontás.

7. 
   Melyik géncsalád játszik fontos szerepet a gyógyszerek metabolizmusában?
   

Citokróm P450 (CYP) géncsalád

8. 
   Mondjon példát CYP polimorfizmusra amelyik befolyásolja egy gyógyszer hatását!
   

Kodein: fájdalom és köhögéscsillapító.

CYP2D6 alakítja át hatékony morfinná.

Az emberek 10%-ában van egy polimorfizmus, ami miatt nem alakul át, így hatástalan.

Warfarin: véralvadásgátló. A CYP2C9 egyik polimorfizmusával rendelkezők életveszélyes vérzést kapnak

9. 
   Mit csinálnak a statinok?
   

a koleszterinszintézis kulcsenzimjét (HMG-CoA reduktázt) gátolják

10. 
    Melyik gén TaqIB polimorfizmusa befolyásolta a pravastatin hatását?
    

A CETP B2/B2 genotípusúakra hatástalan volt a pravastatin kezelés

11. 
    A stromelysin-1 gén melyik részében takálható polimorfizmus befolyásolta a statin kezelés hatásosságát?
    

Gyakori promóter polimorfizmus: kb fele allélvariáció 6 adenozin (6A), másik fele 5A ismétlődést tartalmaz

12. 
    Milyen hatással volt a pravastatin a fibrinogén –455AA genotípusúakra?
    

Pravastatin a b-fibrinogén -455AA genotípusúakban csökkentette legjobban az atherosclerozis súlyosbodását

13. 
    Milyen hatással volt a lovastatin az apoE4 hordozók MI kockázatára?
    

Az apoE4 hordozók MI után nagyobb valószínűséggel haltak meg, mint a nem-hordozók

A különbség eltűnt, ha lovastatinnal kezelték őket

14. 
    Az ACE gén melyik genotípusával rendelkezők nem reagáltak pravastatin kezelésre?
    

DD genotípussal szemben a pravastatin hatástalan volt CAD szempontjából.

15. 
    Mit csinál a hepatikus lipáz, és milyen összefüggés van az aktivitása és a CAD kockázata között?
    

HDL TG tartalmát hidrolizálja

Emelkedett szintje alacsony HDL szinttel asszociál és emelkedett CAD kockázattal

16. 
    Hogyan befolyásolta a hepatikus lipáz polimorfizmusa (-514C/T) a lipidcsökkentő kezelés hatékonyságát diszlipidémiásokban?
    

CC diszlipidémiás betegeknek kezelés hatására jobban csökkent a HL aktivitásuk, és javult a koronária sztenózisuk (szűkületük).

17. 
    Miért lenne fontos statin kezelés előtt a genotipizálás?
    

Genetikai vizsgálatokkal ki lehetne választani azt a populációt amelyiket valóban érdemes kezelni

18. 
    Melyik gén polimorfizmusa befolyásolta magasvérnyomásos betegek diuretikummal történő kezelése során az MI kockázatát?
    

a-adducin

19. 
    Melyik gén promóter variációja befolyásolja az antileukotrién ABT-761 és Zileuton hatását asztmában?
    

A 3-as génvariációról kimutatták, hogy befolyásolja az asztma kezelésére kifejlesztett antileukotrién ABT-761 hatását

20. 
    Milyen betegségre hajlamosít a leukotrién C4 szintáz –444C allélja, és milyen kezelés hatását befolyásolja?
    

A C allél gyakoribb aszpirin-intoleráns asztmásokban (asztmások 3-8%-a)

Zafirlukast (leukotrién receptor antagonista) kezelésre a C alléllal rendelkezők reagáltak jobban

21. 
    Milyen gének polimorfizmusai lehetnek fontosak az asztma és az allergia kezelésében (1 példa)?
    

5q32: GcR (glükokortikoid receptor) polimorfizmusai: szteroidérzékenység

Hisztamin receptorok

Hisztamin lebontó enzimjei: hisztamin N-metil transzferáz (HNMT), DAO

Hisztamin szintézis enzimje: HDC