Általános genomika

Magasvérnyomás

1. 
   Mit nevezünk esszenciális magas vérnyomásnak?
   

Esszenciális, primer, vagy (kísérlet állatokban) spontán HT-ról akkor beszélünk, ha a vérnyomás emelkedés hátterében kiváltó kórfolyamatot nem tudunk kimutatni

2. 
   Mekkora a magas vérnyomás előfordulása kb. a fejlett országokban?
   

Fejlett országokban a népesség 25-35% esszenciális HT, a 70 éven felüliek 60-70%-a

3. 
   Melyek a legfontosabb vérnyomás szabályozó mechanizmusok?
   

• 
  Vérnyomás (BP)= perctérfogat x teljes perifériás ellenállás (TPR)
  
• 
  HT: ezek emelkedése, együtt, vagy külön-külön
  
• 
  BP gyorsszabályozása: baroreflex mechanizmus (receptora az a. carotisban és az aortában)
  
• 
  Lassabb szabályozás: a vesék afferens arterioláinak juxtaglomeruláris szakaszán a nyomás csökkenése renin szintézist okoz (RAAS rendszer aktiválódása).
  
• 
  Leglassabb, leghatékonyabb: vesék vérnyomásfüggő nátrium és vízkiválasztása (nyomásdiurézis-mechanizmus)
  

4. 
   Mi a RAAS és mit csinál?
   

A RAAS a legjelentősebb a hosszútávú BP szabályozásban

A RAAS feladatai:

• 
  Fenntartja a Na egyensúlyt
  
• 
  szabályozza a vér térfogatát
  
• 
  szabályozza a BP-t
  

5. 
   Mondjon példát a vérnyomás szabályozásban szereplő ioncsatornákra!
   

Nátrium-hidrogénion cserélők: Sodium-proton exchangers (NHEs), legalább 6 db gén/fehérje

Na-H antiport rendszer: Na-t pumpál a sejtbe, H-t kipumpál a sejtből

6. 
   Hogyan hatnak a natriuretikus peptidek?
   

Guanilil cikláz aktivitású receptorokon hatnak (GC-A és GC-B receptorokon) főleg a vesében, erekben és a mellékvesében

BP-t csökkentenek: simaizom falának relaxációját , nátriumürítés, diurézis

7. 
   Milyen fenotípusa van az ANP KO egérnek?
   

ANP KO egér: sóérzékeny HT

8. 
   Mi az eNOS és hogyan szabályozza a vérnyomást?
   

eNOS (endothelial NO synthase) terméke: NO, intracelluláris Ca2+ ion emelkedése aktiválja

Guanilil cikláz receptorhoz kötődik, ciklikus GMP (cGMP) keletkezik, ami ellazítja a simaizmokat

9. 
   Mi az angiotenzin II és hogyan szabályozza a vérnyomást?
   

• 
  Angiotensinogen (AGT) (1q42-q43): RAAS rendszer része, cGMP útvonallal szemben hat
  
• 
  Renin hasítja az angiotensinogent (termék: angI), ez a sebességmeghatározó lépés, a renin másodpercek alatt szekretálódik a juxtaglomeruláris sejtekből, hosszútávú szabályozás a máj által termelt AGT (órák/napok)
  
• 
  Sóhiány stimulálja a májból való ürülését.
  
• 
  AngI-t ACE hasítja tovább: AngII
  
• 
  Két receptor: AT1R, AT2R
  
• 
  AngII fő hatása AT1R-n, deszenzitizálja a natriuretic peptid receptorokat,
  
• 
  AT2R csökkenti a guanilil cikláz aktivitást
  

10. 
    Hogyan szabályozza a vérnyomást a dopamin?
    

D1R, 5q31.1, G proteinhez kapcsolt receptor, Dopamint a vese is expresszálja és a Na transzportot gátolja, KO állat: szisztolés BP emelkedés

11. 
    Kinek a vérnyomása hasonlít jobban egymásra: szülő-gyermek, vagy a testvéreké?
    

Testvérek között nagyobb a konkordancia, mint szülő-gyermek viszonylatban

12. 
    Mi lehet a magyarázata, hogy az afrikai-amerikaiaknak között több a magas vérnyomású, mint a kaukázusi-amerikaiak között?
    

• 
  Valószínüleg a feketék érzékenyebbek a stresszre
  
• 
  A feketék genetikailag szelektáltan jó sóvisszatarók, így érzékenyebben reagálnak magasabb sóbevitelre
  

13. 
    Milyen nem-genetikai tényezők befolyásolják a magas vérnyomás kialakulását?
    

• 
  Táplálkozás: sóbevitel
  
• 
  Stressz
  
• 
  Obezitás
  
• 
  Alkohol
  

14. 
    Mi az AME és mi okozza?
    

Apparent mineralocorticoid excess (AME), 16q22; 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type II aktivitás hiány (HSD11B2), AR

15. 
    Mi okozza a glükokortikoiddal kezelhető magas vérnyomást?
    

-Glucocorticoid remediable aldosteronism (GRA) glükokortikoiddal kezelhető aldoszteronizmus; 8q21, AD,

-A CYP11B1 (steroid 11-beta-hydroxylase) és CYP11B2 (aldosterone synthase) gének anti-Lepore típusú fúziója. A két gén 95%-ban megegyezik.

-Unequal crossing over következtében a fúziós gén promótere a CYP11B1, kódoló régiója a CYP11B2. Az így keletkezett gén az ACTH kontrollja alatt áll (az Ang II helyett), aldosteront termel. Működését a glükokortikoid gátolja

- Az ACTH túlműködteti a fúziósgént és az így túl sok aldosteront termel, ami emeli a vérnyomást

16. 
    Mi okozza a terhességben súlyosbodó magas vérnyomás monogénes formáját?
    

gain of function mutáció a mineralokortikoid receptor génben; 4q31.1

17. 
    Mi okozza a 2-es típusú pseudohypoaldosteronismust?
    

AD, HT, magas szérum K+, Cl-

18. 
    Mi az a Liddle szindróma?
    

(PSEUDOHYPOALDOSTERONISMUS); 16p13-p12; AD, korai manifesztáció, mutáció az epitéliális Na csatornában

A Liddle szindrómát az eNaC b, vagy g alegységében történő olyan mutáció okozza, ami a csatorna konstitutív aktivációját, vagy számbeli növekedését okozza: emelkedett Na abszorpció, K vesztés (HT és hipokalémia

19. 
    Mi lehet az oka annak, hogy a nagy genomszűrések nem találtak „major locust” a magas vérnyomásnak?
    

Nagy genomszűrések (11.000 fő, 10 cM marker set= 387 db) nem találtak „major locust HT-nek, a metaanalízisek gyengítették a szignifikanciát

Lehetséges okok: többféle eredetű HT, ami az egyikre hajlamosít, lehet, hogy a másikra védő. Pl.: alacsony renin, magas renin, vagy obez HT vs nem-obez HT.

Etnikai különbségek (fehér-fekete: population admixture: populációk összekeveredése)

20. 
    Melyik populációban gyakori az angiotenzinogén 235T allél, és mi lehet a magyarázata?
    

Nagyonmagas a T235 az afrikai-ameriakiakban (70% T235 homozigóta vs 12% fehér). Elmélet: a T235 az ősi típus: sóvisszatartó, mai világban hátrány

21. 
    Mit okoz a fehérjében a GNB3 gén 825T variációja és ennek mi lehet a következménye?
    

A T allél asszociál egy splice variációval, amelyben a 9. exonból 41 aminosav hiányzik. Aminosav kódot nem változtat. Felerősödött G protein aktiválhatóságot okoz

22. 
    Mi az az ACE?
    

ACE angiotensin I converting enzyme

23. 
    Az -adducin 460W variációja milyen fenotípussal asszociál egyes populációkban és milyen másik génnek a polimorfizmusa erősíti fel a hatását?
    

aAdducin, 4p16.3, sejtmembrán vázprotein, befolyásolja a Na transportot, modulálja a Na-K ATP-ase aktivitást, exp.: vese, máj, here. Egyes populációkban G460W (G/T) sóérzékenységgel asszociál

24. 
    Milyen molekuláris következményei vannak a glucagon receptor Gly40Ser mutációjának és mit okozhat?
    

GLUCAGON RECEPTOR; GCGR 17q25, glükóz metabolizmus, Gly40Ser mutáció, csökkent ligandkötés és csökkent cAMP kiáramlás a májból.

A májból kiáramló cAMP a vesében csökkenti a Na és a víz reabszorpciót (natriuretikus hatás).

Ser40 előfordulása normotenzívekben: 1%, HT-sekben: 5%

25. 
    Mit kódol a CYP11B2 gén?
    

Aldosteron synthase

26. 
    Mire hajlamosít a CYP11B2 gén -344T/C polimorfizmusa?
    

Két polimorfizmus: -344T/C steroidogenic factor-1 (SF1) kötőhely polimorfizmus és 2-es intron csere a CYP11B1 2-es intronjával, LD a kettő között. Idővel hyperaldosteronizmus fejlődik ki: magas aldosteron:renin arány (ARR).

27. 
    Mi lehet a CYP11B1/2 gének polimorfizmusainak hatásmechanizmusa magas vérnyomásban?
    

A feltételezett hiba a CYP11B1 termelésben, s így a kortizolszintben van. Kompenzációként az ACTH szint emelkedik (a CYP11B1 aktiválója), és mellékvese kéregállományának hiperpláziája (növekedése) következik. Ez hosszútávon maga után vonja a CYP11B2 szint növekedését, s így aldoszteron túltermelődését is.

28. 
    Mi az az ARR magas vérnyomásban?
    

Aldosterone to renin ratio (ARR)

29. 
    Mi a feltételezett mechanizmusa az Y kromoszóma HindIII+ polimorfizmusának magas vérnyomásban?
    

CYP11B2 gén kölcsönhatásba lép az Y kromoszómával

30. 
    Az eNOS 298asp variációja milyen populációban asszociált magas vérnyomással?
    

terhesség indukálta HT-vel találtak kapcsolatot

31. 
    Értelmezze a takarékos gén elméletét magas vérnyomásban!
    

A vérnyomás emelkedése obezitásban annak analógja, hogy a megnövekedett fizikai terhelésre megnövelt vérnyomással válaszol a szervezet. A csökkent képesség abnormális lehet, így azok a kövér emberek akik normotenzivek, hordozhatnak mutációt.

32. 
    A magas vérnyomásnál a kapcsoltsági analízisre bemutatott állatmodell példában hogyan találták meg a magas vérnyomásért felelős lókuszt?
    

sóérzékeny patkányok (S) és sórezisztens patkányok (R) között a 9-es kromoszómán az F2-es generációban. Az S és az R állatokból származó mikroszatellita markerek segítségével

33. 
    Milyen a vérnyomása a sóérzékeny (S) patkányhoz képest annak a patkánynak, amelybe a sórezisztens (R) patkány egyik vérnyomásért felelős lókuszát keresztezésekkel betették?
    

Az Ae3 markernél 71 állat homozigóta az S állatból származó markerre és vérnyomásuk (BP) 186 Hgmm, 47 állat homozigóta az R állatból származó markerre, BP: 160. A két állatcsoport vérnyomáskülönbsége itt a legnagyobb, közelben kell lenni BP-t befolyásoló génnek

34. 
    A magas vérnyomás kongenikus állatmodelljében milyen stratégiával keresik meg a vérnyomás szabályozásáért felelős géneket?
    

Alacsony vérnyomású patkány megfelelő kromoszómarégióját keresztezésekkel átviszik magas vérnyomású patkányba

35. 
    Mi az a dupla kongenikus patkány és mire lehet használni?
    

A dupla kongenikus egértörzsek genetikai térképe a 2-es és a 10-es kromoszómán