Általános genomika

Atherosclerosis

1. 
   Mi az atherosclerosis?
   

az arteriosclerosis egyik formája amelyben a közepes és nagy erek belső falán plakkok alakulnak ki, amelyek a véráramlást akadályozzák, vagy teljes elzáródást okoznak

2. 
   Mikor beszélünk korai CAD-ról, és miért lényeges?
   

Férfiaknál 55 éves kor, nőknél 65 éves kor az a határ, ami alatt korai CAD-ról beszélünk, és ahol az öröklődést és a genetikai hajlamot szokták vizsgálni

3. 
   Milyen bizonyítékok állnak rendelkezésre a CAD öröklődéséről?
   

Férfiaknál a relative risk (RR) 5, nőknél 7, ha az első fokú rokonaik között volt korai CAD-ban szenvedő

Egypetéjű iker férfiaknál az RR a CAD kifejlődésére: 8,1, kétpetéjűeknél: 3,8 (»lR)

Az öröklődés arány kb. 50%, a fennmaradó környezeti

Becslések szerint kb. 400 gén játszhat szerepet

4. 
   Mondjon 5 példát a CAD genetikai rizikófaktoraira!
   

• 
  2-es tipusú diabetse
  
• 
  Koleszterin szint
  
• 
  Fibrinogén szint
  
• 
  Életkor
  
• 
  Vérnyomás
  

5. 
   Milyen szerepük van a fehérjéknek a lipoproteinekben?
   

Fehérjék legfontosabb szerepei: vízoldhatatlan lipideket vizes fázisban tartsák, specifitást adjanak nekik (megfelelő receptorok felismerjék őket), enzimeket szabályoznak (pl.: a triglicerid lebontó lipázokat), vagy maguk az enzimek

6. 
   Milyen jelentősége van a koleszterin anyagcserében az LDLR-nek?
   

Az LDLR visszajut a membrán felszínre, hogy újabb LDL-t kössön meg (1 ciklus: 10 perc)

7. 
   Milyen szerepe van az oxidált LDL-nek az atherogenesisben?
   

Gyulladás kialakulása: a minimálisan oxidált LDL stimulálja az endotél sejteket adhéziós molekulák, kemokinek stb. termelésére.

8. 
   Milyen rétegei vannak a nagyerek falának?
   

Lumen,endothel, intima, internal elastic lamina, media, adventitia

9. 
   Mi a lézió kialakulásának kezdeti lépése?
   

Az endothel sejtréteg áteresztőképessége megnő

10. 
    Mik azok a habos sejtek?
    

oxLDL-t a scavenger receptorokon (CD36, SRA) keresztül veszik fel a makrofágok. A HDL képes apoE segítségével koleszterint felvenni a makrofágból

11. 
    Mik azok az atherosclerotikus plakkok?
    

a makrofágok és a T sejtek által szekretált citokinek és növekedési faktorok hatására a simaizomsejtek szaporodnak és az intimába vándorolnak

12. 
    Miért veszélyes a plakkok ruptúrája?
    

a, Lipoproteinek megragadnak a subendotheliális mátrixban. b, Lipoproteinek aggregálódása. Az aggregálódott részecskéket kollagén szálak és mátrix veszi körül (csillag). c, Monociták transzmigrációja. d, Habos sejtek kialakulása. e, Fibrózus lézió

13. 
    Mi okozza a familiáris hiperkoleszterinémiát?
    

Autoszomális kodomináns, LDL receptor mutáció

14. 
    Mondjon példát az LDLR mutációjának FH-t okozó hatására!
    

Egyes LDLR mutációk hibás citoplazmatikus doménnt okoznak, amit az adaptin nem ismer fel, így ezek nem kerülnek az burkos gödörbe.

15. 
    Mi a neve az LDLR ligandjának mutációja hatására kialakuló betegségnek?
    

Más FH-t okozó LDLR mutációk hatásai:

• 
  LDLR hiánya (pl. stop kódont okozó mutáció).
  
• 
  Hibás LDL kötő régió
  
• 
  HIPERKOLESZTERINÉMIA
  

16. 
    Mi okozza az autoszomális recesszív hiperkoleszterinémiát?
    

ARH gén (adaptin) mutációja

17. 
    Mi okozza a sitoszterolémiát?
    

2p21, ABCG5/ABCG8. ATP kötő kazetták (ABC). Korlátozzák a szterolok felszívódását a bélből és serkentik a koleszterin kiválasztását az epébe. Heterodimert alkotnak

18. 
    Mit okoz a CYP7A1 mutációja?
    

Hiánya hiperkoleszterol-émia, és epekő képződés

19. 
    Mi okozza a Tangier betegséget és mi a fő jellemzője?
    

Nagy, narancssárga mandulák, nagy máj, lép, nyirokcsomók, abnormális kilomikron, nagyon alacsony HDL, hipokoleszterinémia, korai CAD

20. 
    Mi okozza a familiáris hipoalfalipoproteinémiát?
    

familiáris hipoalfalipoproteinémia (FHA,egyik ABCA1 gén mutáns: heterozigóta))

21. 
    Mit okoz az apoAI hiány?
    

AR, Nincs HDL, korai CAD

22. 
    Hogyan érik el, hogy egereken az emberéhez hasonló atherosclerosis alakuljon ki?
    

Kifejlesztettek egy ún. Western típusú diétát, amely zsíros csík típusú léziókhoz (fatty streak lesion) vezetett bizonyos genetikailag módosított egerekben, míg másokban nem

23. 
    Atherosclerosis vizsgálatánál egér modellel, mi okozta a CON6 kongenikus állatnál a védelmet a léziók kialakulása ellen?
    

A „kongenikus” törzsben (CON6) szintje 1/5-e volt a normálisnak, két 5-LO mutációt is találtak a hajlamosító szekvenciához képest

24. 
    Milyen hatásmechanizmussal járulhat hozzá az atherosclerosis kialakulásához az 5-lipoxigenáz?
    

Feltételezett mechanizmusok: Leukotrién proinflammatorikus lipid mediátor szintézise, hozzájárulhat az LDL oxidáláshoz (12/15-LO), MCP-1 expressziót okoz (monociták odavonzása), PPARa, vagy LTB4 receptoron keresztül is hat (mindkettő szerepet játszik a vasculáris gyulladásban)

25. 
    Milyen fenotípussal asszociált az 5-LO promóterében található ismétlődő szekvencia polimorfizmus?
    

A promóter régióban található egy ismétlődő (tandem szekvencia (5’GGGCGG3’), ami egy Sp1 transzkripciós faktor kötő motívum

26. 
    Genomszűrésben milyen QT-vel volt az apoAII szintje megegyező kromoszómarégióban?
    

Az apoII szint és a triglicerid szint az 1q41 régióban mutatja a legmagasabb LOD score értéket

27. 
    Milyen génnel mutat nagyfokú homológiát a limfotoxin- génje.
    

6p21.3, TNFa mellett van és 50 %-os aminosav homológiát mutat vele. Régebbi neve: TNFb

28. 
    A limfotoxin- polimorfizmusai milyen betegséggel mutattak kapcsolatot?
    

Szerepe atherosclerosisban: a vasculáris endothelsejtekben adhéziós molekulák (VCAM, ICAM, E-selectin) és citokinek (TNFa, IL-1a és b) expresszióját okozza

29. 
    Hogyan lehet vizsgálni a stabil és nemstabil anginában szerepet játszó géneket?
    

TF (tissue factor), nem-stabil plakkokban expresszálódott erősebben. Prokoaguláns, hozzájárulhat a trombózishoz. Protein S (stabil plakkban erősebb), antikoaguláns.

COX-1 (cyclooxygenase1, prostaglandin biosynthesis kulcsenzimje): endothel sejtekben expresszálódik, stabil plakkban magasabb a szintje, véd a ruptura és a trombózis ellen (állatmodellen is igazolták)

30. 
    Milyen gyakori génvariánsai vannak az apoE-nek?
    

ApoE, 19q13.2, chylomicron-remnant, VLDL, IDL része, májban és a bélben szintetizálódik, 3 gyakori variáció: E2, E3, E4 (affinitásuk a receptorhoz sorrendje is), gyakoriságuk: E3: 0,77; E4: 0,15; E2: 0,08.

E2 hordozók (12-16%), 10%-kal alacsonyabb plazma koleszterin, E4 hordozók (25-30%), 5%-kal magasabb, mint az E3 homozigóták.

Az MI kockázat 2-3%-áért felelősek az apoE variációk. Az E2 védelmet jelent

31. 
    Miért hajlamosabbak az apoE4 variánssal rendelkezők CAD-ra?
    

kisebb, sűrűbb LDL-lel rendelkeznek, amely hajlamosabb az oxidációra. Az E2 véd oxidáció ellen. Magyarázat: E2-nek 2 SH csoportja van, az E3-nak 1, az E4-nek 0

32. 
    A lipoprotein lipáz D9N polimorfizmusa milyen környezeti tényezők hatására hajlamosít MI-re és CAD-ra?
    

D9N: enzim szekréciója romlik: alacsony HDL, magas TG: korai CAD és MI dohányos, vagy obez férfiakban

33. 
    Milyen monogénes betegségnek súlyosbítja a tüneteit az LPL D9N polimorfizmus?
    

Az LPL D9N polimorfizmus asszociál alacsony HDL-lel és magas TG szinttel

Az LPL D9N hordozó FH-s betegek nagyobb valószínűséggel lesznek szívbetegek (a hordozók 33,87%-a lett beteg, vs. 15,68% a nem-hordozóknak)

34. 
    Milyen ligandjai lehetnek a PPAR-nak?
    

ligandjai: zsírsavak, fibrátok

35. 
    Mit okoz egérben a PPAR gén kiütése?
    

emelkedett gyulladásos válasz, magasabb lipid peroxid szint.

36. 
    A PPAR allélvariációi hogyan befolyásolhatják a szívbetegség kialakulását?
    

V162 és a intron 7 C allél allélasszociációs vizsgálata. A legnagyobb kockázata ischémiás szívbetegségre a 162LL és a intron 7 CC genotípussal rendelkezőknek van (2,61).

37. 
    Atherosclerotikus léziók szempontjából mi a jellemzője a PON1 KO és a PON1 transzgenikus egereknek?
    

A PON1 mennyisége egerekben befolyásolta az ateroszklerotikus léziók méretét. A transzgenikus egerekben, melyek túlexpresszálják a PON1-et szignifikánsan kisebb, a PON1 hiányos KO egerekben szignifikánsan nagyobb volt a léziók mérete.

38. 
    Milyen mechanizmusokkal befolyásolhatják a PON1 polimorfizmusok az érbetegségekre való hajlamot?
    

LDL védelme az oxidálás ellen és inaktiválja az oxidált LDL-t

39. 
    Milyen összefüggés van az Lp(a) szintje és a CAD kockázata között?
    

Szintje korrelál a CAD kockázatával.

40. 
    Melyik génhez hasonlít az apo(a)?
    

plazminogén

41. 
    Melyik gén játszik fontos szerepet az Lp(a) szintjében?
    

Az apo(a) hasonlít a plazminogén-hez (aminek véralvadásban a fibrinolízisben van szerepe).

42. 
    Az érelmeszesedés genomszűrésénél milyen QT-t használtak?
    

Coronary artery calcification (CAC) >70 percentil felettiek az érintettek.

CAC: koronária artéria elmeszesedett

43. 
    Milyen betegségben játszhat szerepet a TNF receptorának polimorfizmusa?
    

inzulin receptor szubsztrát1 szerin foszforizációja által inzulin rezisztenciát okoz; megnöveli a lipolízist és de novo zsírsavszintézist okoz a zsírsejtekben; a májból megnövekedett VLDL kiáramlást okoz; csökkenti a endothel LPL aktivitást, csökkenti az LCAT aktivitást

44. 
    Milyen szerepe lehet az MI kialakulásában a connexin-37 génnek?
    

Connexin-37: gap junctional kommunikáció az endothel sejtek között. Az endotélsejtek átjárhatósága növekszik meg lipidek számára az atherosclerosis kialakulásakor

45. 
    Milyen a lipidszintet befolyásoló gének találhatók a 11q23 régióban? ApoA1: májban (és a vékonybélben) termelődik, HDL fő alkotórésze, LCAT obligát kofaktora. Egér humán apoA1 transzgénnel védett atherosclerosissal szemben, apoA1 KO egér: progresszív atherosclerosis.
    

ApoC3: főleg a májban termelődik, trigliceridben gazdag lipoproteinek (TRL) és a HDL kicserélhető alkotórésze. LPL-t gátolja. Transzgenikus egér: magas TG (a VLDL-eknek túl magas az apoC3 és túl alacsony az apoE tartalma)

apoA4: újonnan keletkező TRL és HDL, Szerepe feltehetőleg a lipid felszívódásban van, szintézise és szekréciója növekszik zsírabszorpciókor. Deléciója rossz lipidfelszívódást eredményez

46. 
    Milyen betegségre hajlamos az apoA1 KO egér?
    

progresszív atherosclerosis

47. 
    Melyik a 11q23-on található gént fedezték fel in silico módszerrel?
    

ApoA5

48. 
    Milyen lipidértékben mutat eltérést az apoA5 KO egér?
    

ApoA5 KO egerek (fekete hasáb) TG szintje magasabb, mint a vad és a heterozigóta állatoknak

49. 
    Mit befolyásolnak az apoA5 gén polimorfizmusai?
    

Az apoA5*2/*3 haplotípusú embereknek van a legmagasabb TG szintje

50. 
    Miért nehéz vizsgálni az egyes polmorfizmusok hatását az apoA1-C3-A4-A5 gén csoportban?
    

Az apoA1-C3-A4-A5 gene-cluster-ben kiterjedt LD-k vannak, így a ritka allélok egymás hatásait befolyásolhatják

51. 
    Magyar populációban milyen szerepét mutatták ki az apoA5 –1131C allélnak?
    

A ritkább C allél szignifikánsan gyakrabban fordul elő CAD-osokban, mint egészségesekben

52. 
    Milyen szérumértékek a legjobb jelzői a CAD kockázatának?
    

A magas TC/HDL-C és magas CRP-vel rendelkezőknek van a legnagyobb kockázatuk CAD kialakulására (RR>4).

53. 
    Melyik gén polimorfimusa befolyásolhatja a szérum CRP szintet?
    

IL-6

54. 
    Melyik kemokin a fő felelőse a monociták érfalba való vonzásának?
    

MCP-1