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Signalwege – Fakultatives Material – 

 

-Fakultativ- 

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Die Heraufregulierung („Up-Regulation“) G-Protein-gekoppelter Rezeptoren ist ein mehrstufiger Prozess. Ausgangspunkt ist die Proteinbiosynthese des Rezeptors 

am endoplasmatischen Reticulum, die unter anderem durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren indirekt reguliert werden kann. 

Der Transport des so synthetisierten Rezeptors über Golgi-Vesikel zur Zellmembran kann durch Chaperone und Chaperon-ähnliche Proteine einschließlich 

Rezeptoraktivität-modifizierender Proteine gesteuert werden. Eine Regulation des Membrantransports ist ebenfalls durch eine Glykosylierung des Rezeptors 

möglich. Eine Bedeutung der für viele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren beobachteten Di- und Oligomerisierung als Voraussetzung für deren Transport zur 

Zellmembran und somit für deren Funktionalität wird ebenfalls diskutiert. Der Einbau der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren in die Zellmembran kann 

beispielsweise durch Homer-Proteine, PSD-95 und Spinophilin gesteuert werden.

[12]

 

Down-Regulation [Bearbeiten] 

Die durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelten Effekte nehmen nach längerer Zeit der Aktivierung ab. Eine Schlüsselrolle dieser Herabregulierung 

(„Down-Regulation“) spielt dabei die Phosphorylierung intrazellulärer Domänen des Rezeptors (C-terminale Serin- oder Threonin-Reste) durch Proteinkinasen. 

Phosphorylierung durch Second-Messenger-aktivierte Kinasen [Bearbeiten] 

Proteinkinasen, die über G-Protein-vermittelte Produktion von Second Messengern (sekundären Botenstoffen) aktiviert werden (wie beispielsweise die durch 

cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) aktivierte Proteinkinase A oder die durch Diacylglycerol und Calcium aktivierte Proteinkinase C), können viele G-

Protein-gekoppelte Rezeptoren phosphorylieren. Häufig wird dadurch die Signaltransduktion über den Rezeptor unterbrochen, da der phosphorylierte Rezeptor eine 

geringere Affinität zu G-Proteinen besitzt. Diese Regulation kann demzufolge als ein negativer Rückkopplungs-Mechanismus wirken. 

Phosphorylierung durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen [Bearbeiten] 

G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (kurz GRKs) haben im Wesentlichen zwei Funktionen. Erstens können sie mit den Gα- und Gβγ-Untereinheiten der 

heterotrimeren G-Proteine interagieren, womit diese nicht mehr zur Signaltransduktion beitragen. Außerdem können sie als GAP (GTPase-aktivierendes Protein) 

wirken und die Umwandlung von GTP*Gα zu GDP*Gα beschleunigen. Zweitens sind sie Serin-/Threonin-Kinasen und können als solche G-Protein-gekoppelte 

Rezeptoren phosphorylieren. 

Folgen der Phosphorylierung [Bearbeiten] 

1.

 

Konformationsänderung des Rezeptors: durch die stark negative Ladung des Phosphatrests und damit einhergehende elektrostatische 

Wechselwirkungskräfte ändert sich die Konformation des Rezeptors. Die neue Konformation ist oft ungünstiger für die Rezeptor-G-Protein-Interaktion 

oder beeinflusst die Affinität des Rezeptors, so dass es zu einer Abschwächung des Rezeptorsignals kommt. Diese Art der Desensitivierung erfolgt oft 

durch die Second-Messenger-abhängigen Proteinkinasen A und C.  

2.

 

Interaktion mit beta-Arrestinen: Durch Bindung von Arrestin an den vor allem durch GRKs phosphorylierten Rezeptor wird sterisch eine Anbindung 

der G-Proteine verhindert (= Kurzzeitregulation innerhalb weniger Minuten). Außerdem dienen die beta-Arrestine als „scaffold“-Moleküle für eine 

Vielzahl weiterer Proteine, besonders hervorzuheben sind dabei Clathrin und die MAP-Kinasen.  

3.

 

Internalisierung: Die Bindung des Rezeptor-Arrestin-Komplexes an Clathrin führt zur Entfernung des phosphorylierten Rezeptors von der 

Zelloberfläche ins Zellinnere in Form von Membranvesikeln (clathrin-coated pits). Nachfolgend kann der Rezeptor intrazelluär abgebaut, recycelt und 

damit an die Oberfläche zurückgebracht werden oder auch als intrazellulärer Rezeptor fortbestehen. Diese Regulation erfolgt meist innerhalb von 10 bis 

30 Minuten und wird nach Entfernung des Rezeptorstimulus oft innerhalb von 30 bis 60 Minuten rückgängig gemacht. Eine langfristige Regulation über 

Tage oder Monate ist oft auf Transkriptionsregulation zurückzuführen.  

Die Bindung von MAP-Kinasen an den Rezeptor-Arrestin-Komplex führt dazu, dass diese nicht mehr über G-Proteine, sondern direkt vom Rezeptor stimuliert 

werden. Dieser Wechsel des Signaltransduktionsmechanismus erfolgt ebenfalls innerhalb von etwa zehn Minuten. 

Einteilung [Bearbeiten] 

Klassifizierung nach Funktion [Bearbeiten] 

Eine erste systematische Klassifizierung der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren erfolgte Anfang der 1990er Jahre anhand funktioneller Merkmale. Anhand dieses 

Systems wurden die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren von Wirbeltieren und Wirbellosen in fünf Gruppen (A-E) unterteilt. Die Gruppe A repräsentierten mit 

Rhodopsin verwandte Rezeptoren, Glycoproteinrezeptoren wurden in die Gruppe B und die metabotropen Glutamatrezeptoren in die Gruppe C eingeteilt. Rezeptoren 

der Gruppen D und E kommen nicht bei Wirbeltieren vor. Sie fungieren als Pheromonrezeptoren in Hefen bzw. als cAMP-Rezeptoren in Nematoden. 

Mit der Entdeckung neuer G-Protein-gekoppelter Rezeptoren wurde dieses System in den letzten Jahren erweitert. Außerhalb des oben beschriebenen ABCDE-

Systems wurden eigene Gruppen für die MLO-Rezeptoren der Pflanzen, für die Geruchsrezeptoren der Insekten, für die Chemorezeptoren der Nematoden und für die 

„Frizzeled/Smoothened“-Rezeptoren höherer Tiere etabliert.

[13]

 

Ein neues System der Klassifizierung der humanen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wurde basierend auf phylogenetischen Untersuchungen vorgeschlagen 

(GRAFS- oder Fredriksson-System). Diesem System zufolge werden G-Protein-gekoppelte Rezeptoren in fünf Hauptgruppen unterteilt: in die Glutamat-, 

Rhodopsin-, Adhäsions-, Frizzled/Taste2- und Secretin-Gruppe

[14]

. 

Einteilung nach intrinsischer Wirkung [Bearbeiten] 

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