Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

Figure 1–3. The ventrolateral preoptic nucleus (VLPO), shown in purple, inhibits the components of the ascending arousal

system during sleep. VLPO neurons contain both gamma-aminobutyric acid (GABA) and an inhibitory peptide, galanin, and

send axons to most of the cell groups that compose the ascending arousal system. This unique relationship allows the VLPO

neurons effectively to turn off the arousal systems during sleep. Loss of VLPO neurons results in profound insomnia. 5-

HT, serotonin; ACh, acetylcholine; DA, dopamine; Gal, ; His, histamine; LC, locus coeruleus; LDT, laterodorsal tegmental

nuclei; NA, noradrenaline; ORX, orexin; PeF, ; PPT, pedunculopontine; TMN, tuberomammillary nucleus; vPAG, ventral

periaqueductal gray matter. (From Saper, CB, Scammell, TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms.

Nature 437:1257–1263, 2005. By permission of Nature Publishing Group.)

Figure 1–4. A diagram of the flip-flop relationship between the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO), which promotes

sleep, and several monoaminergic cell groups that contribute to the arousal system, including the locus coeruleus (LC), the

tuberomammillary nucleus (TMN), and raphe nuclei. During wakefulness (a), the orexin neurons (ORX) are active, stimu-

lating the monoamine nuclei, which both cause arousal and inhibit the VLPO to prevent sleep. During sleep (b), the

VLPO and extended VLPO (eVLPO) inhibit the monoamine groups and the orexin neurons, thus preventing arousal. This

mutually inhibitory relationship ensures that transitions between wake and sleep are rapid and complete. (From Saper, CB,

Scammell, TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 437:1257–1263, 2005. By permission

of Nature Publishing Group.)

23

---

individual is profoundly unresponsive to exter-

nal stimuli.

A second flip-flop switch in the pons for

switching from NREM to REM sleep (and back

again) has recently been identified in the rostral

pons. Many GABAergic neurons in the extended

part of the ventrolateral preoptic nucleus are

specifically active during REM sleep, suggest-

ing that they inhibit a population of REM-off

neurons.

88

In addition, the orexin neurons in

the lateral hypothalamus are excitatory, but their

firing inhibits REM sleep, suggesting that they

may activate REM-off neurons, as patients or

animals with narcolepsy who lack orexin neu-

rons transition into REM sleep exceptionally

quickly.

70,89

By searching for the intersection of

these two pathways, a population of neurons

was defined in the rostral pons, including the

ventrolateral periaqueductal gray matter and the

lateral pontine tegmentum at the level where

they are adjacent to the dorsal raphe nucleus.

These sites contain many GABAergic neurons,

and lesions of this region increase REM sleep,

confirming a REM-off influence.

53

GABAergic

neurons in the REM-off area innervate an ad-

jacent region including the sublaterodorsal nu-

cleus and pre-coeruleus region that contain

REM-active neurons. This REM-on region con-

tains two types of neurons. GABAergic neurons,

mainly in the sublaterodorsal nucleus, project

back to the REM-off area. This produces a flip-

flop switch relationship accounting for the ten-

dency for transitions into and out of REM sleep

to be relatively abrupt. A second population of

neurons is glutamatergic. Glutamatergic REM-

on neurons in the sublaterodorsal nucleus pro-

ject to the brainstem and spinal cord, where

they are thought to be responsible for the motor

manifestations of REM sleep, including atonia

and perhaps the rapid eye movements that are

the hallmarks of the state. Glutamatergic REM-

on neurons in the coeruleus region target the

basal forebrain where they appear to be critical

for maintaining EEG phenomena associated

with REM sleep.

Cholinergic and monoaminergic influences

may have a modulatory effect on REM sleep by

playing upon this flip-flop switch mechanism.

Although lesions of these systems do not have

a major effect on REM sleep, overactivity may

have quite dramatic effects. For example, injec-

tions of cholinomimetic agents into the region

containing the REM switch can trigger pro-

longed bouts of a REM-like state in animals.

90

Whether this is due to activating REM-on neu-

rons or inhibiting REM-off neurons (or both)

is not known. On the other hand, patients who

take antidepressants that are either serotonin

or norepinephrine reuptake inhibitors (or both)

have very little REM sleep. This effect may be

due to the excess monoamines activating the

REM-off neurons or inhibiting the REM-on

Figure 1–5. The control elements for rapid eye movement (REM) sleep also form a flip-flop switch. Gamma-aminobutyric

acid (GABA)-ergic REM-off neurons in the ventrolateral periaqueductal gray matter (vlPAG) and the lateral pontine teg-

mentum (LPT) inhibit the REM-on neurons in the sublaterodorsal (SLD) and the precoeruleus (PC) areas, whereas GABA-

ergic SLD neurons inhibit the vlPAG and the LPT. This mutual inhibition forms a second flip-flop switch that regulates

transitions into and out of REM sleep, which also are generally rapid and complete. Other modulatory systems, such as the

extended ventrolateral preoptic nucleus (Ex VLPO) and the melanin-concentrating hormone (MCH) and orexin neurons in

the hypothalamus, regulate REM sleep by their inputs to this switch. Similarly, the monoaminergic dorsal raphe nucleus

(DRN) and locus coeruleus (LC) inhibit REM sleep by activating the REM-off neurons, and cholinergic neurons in the

pedunculopontine (PPT) and laterodorsal tegmental nuclei (LDT) activate REM sleep by inhibiting neurons in the REM-

off region. Neurons in the SLD cause motor atonia during REM sleep by excitatory inputs to inhibitory interneurons in the

ventromedial medulla (VMM) and the spinal cord (SC), which inhibit alpha motor neurons. Neurons in the PC contact the

medial septum (MS) and basal forebrain (BF), which drive the electroencephalogram (EEG) phenomena associated with

REM sleep. (Modified from Lu, Sherman, Devor, et al.,

53

by permission.)

24

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

---