Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

vigorous eye movements and virtually complete loss of muscle tone, except in the

muscles of respiration. The first bout of REM sleep during the night typically lasts

only 5 to 10 minutes, and then the subject will transition into stage I NREM, and

again begin to descend gradually into deeper stages of NREM sleep.

As the night progresses, the subject typically will spend progressively less time in

the deeper stages of NREM sleep, and more time in REM sleep, so that most of the

REM sleep for the night comes in the last few bouts. Spontaneous awakenings during

the night typically occur from the lighter stages of NREM sleep. Active dreams

Hours of night

1

2

3

4

5

6

7

4

3

2

1

REM

Awake

Old age

1

2

3

4

5

6

7

4

3

2

1

REM

Awake

Sleep stages

Early adulthood

1

2

3

4

5

6

7

4

3

2

1

REM

Awake

Childhood

Figure B1–3B. The stages of sleep through the night in a child, young adult, and older person. There is

usually regular progression from wakefulness through the stages of non-rapid eye movement (NREM)

sleep into its deepest stages, then progression back to light NREM sleep before the first REM episode

of the night. With successive cycles through the night, the amount of deeper NREM sleep becomes

less, and the amount of REM becomes greater. With aging, the amount of deep NREM sleep dimi-

nishes, and sleep fragmentation with more frequent awakenings is seen. (From Rechtschaffen, A, and

Siegel, J. Sleep and dreaming. Chapter 47 in: Kandel, ER, Schwartz, JH, Jessel, TM. Principles of Neural

Science. 4th ed. McGraw-Hill, New York, 2000, pp. 936–947. By permission of McGraw-Hill.)

(continued)

17

---

by Lu and Saper (unpublished) have focused on

neurons in the mesopontine tegmentum that

provide inputs to the basal forebrain, which is

critical for maintaining a wakeful state. Popula-

tions of neurons in the pre-locus coeruleus area

and medial parabrachial nucleus have intense in-

puts to the basal forebrain. Cell-specific lesions

of these neurons produce profound coma, sug-

gesting that they may be a major source of the

ascending arousal influence.

In addition, along the course of the ascending

cholinergic and monoaminergic axons through

the rostral midbrain reticular formation, there

are many additional neurons that project to the

thalamic relay, midline, and intralaminar nu-

clei.

34

Most of these neurons appear to be gluta-

matergic, and they may amplify the arousal signal

that arises in the mesopontine tegmentum. On

the other hand, they do not appear to be cap-

able of maintaining a waking state in the case of

acute loss of the influence from the mesopontine

neurons.

Along the course of the ascending arousal

systems, as they pass through the hypothala-

mus, are several hypothalamic cell groups that

augment the ascending projection to the basal

forebrain and cerebral cortex. These include his-

taminergic neurons in the tuberomammillary

nucleus as well as several populations of neu-

rons in the lateral hypothalamic area, all of which

project diffusely to the cerebral cortex and

innervate the intralaminar and midline thala-

mus.

54

There is considerable evidence that the

histaminergic input in particular is important

for maintaining a wakeful state. Histamine H

1

blockers impair wakefulness in both animals

and humans,

55

and transgenic mice lacking H

1

receptors have impairment of arousal responses

induced by intraventricular injection of the pep-

tide orexin.

56

Transgenic mice lacking histidine

decarboxylase show a deficit in wakefulness in-

duced by a novel environment, and mice in-

jected with an inhibitor of this key enzyme for

histamine synthesis similarly show less wake-

fulness.

57

Some of the lateral hypothalamic neurons

contain orexin,

58

a peptide that is associated

with arousal, and others contain melanin-

concentrating hormone

59,60

or GABA.

61

Many

neurons in the lateral hypothalamic area, in-

cluding those that contain orexin, fire fastest

during wakefulness and slow down during

both slow-wave and REM sleep.

62,63

Alterna-

tively, the firing of some lateral hypothalamic

neurons, which are likely to contain melanin-

concentrating hormone, increases during REM

sleep.

38,64,65

In addition, the ascending monoaminergic

and hypothalamic projections pass through the

basal forebrain, and along their pathway to the

cerebral cortex, they encounter and are aug-

mented further by additional populations of

occur predominantly during REM sleep, although many subjects report passive

dreams and ideation during NREM sleep as well.

This pattern, which is typical of young adults, changes dramatically across a life-

time. Infants spend much more time asleep, and much more time in the deeper

stages of NREM sleep, than adults. The amount of stages III and IV NREM sleep

diminishes as children enter puberty, and it may not occur at all in some older

adults. Thus, phenomena such as night terrors, bed wetting, and sleep walking tend

to occur mainly during slow-wave sleep in children but disappear as the children

become older and spend less time in those sleep stages. Most sedative drugs are

GABA

A

receptor agonists that acutely increase the amount of time spent in the

lighter stages of NREM sleep, but there may be little time spent in stages III or IV

of NREM or in REM sleep. These drugs are thought to act directly on the arousal

system, inhibiting the firing of its neurons. Newer drugs such as gaboxadol, which

acts on a specific class of GABA

A

receptors containing delta subunits, may allow

activation of the endogenous sleep system of the brain, and produce a pattern of

sleep including more deep slow waves and more REM sleep.

Box 1–3 Wake-Sleep States (cont.)

18

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

---