Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

cholinergic and noncholinergic neurons in the

magnocellular basal forebrain nuclei.

76

These

large cholinergic neurons receive afferents from

virtually all of the hypothalamic and monoamin-

ergic brainstem ascending systems and accom-

pany them to diffusely innervate the cerebral

cortex.

77,78

However, the pattern of termination

of the cholinergic neurons is more specific than

the monoamine inputs to the cortex. Whereas

axons from individual monoaminergic neurons

typically ramify widely in the cerebral cortex,

axons from basal forebrain cholinergic neurons

each innervate a patch of cortex of only a few

millimeters in diameter.

42,54

Recordings from

basal forebrain neurons in rats across the wake-

sleep cycle indicate that they have a wide range

of activity patterns. Many are most active dur-

ing wakefulness or during slow-wave sleep, and

they fire in bursts that correlate with EEG wave

patterns.

79

Interestingly, in behaving monkeys,

basal forebrain neuron firing correlates best

with the reward phase of complex behaviors,

suggesting that these neurons may be involved

in some highly specific aspect of arousal, such as

focusing attention on rewarding tasks, rather

than in the general level of cortical activity.

80,81

Thus, the ascending arousal system consists

of multiple ascending pathways originating in

the mesopontine tegmentum, but augmented

by additional inputs at virtually every level

through which it passes on its way to the basal

forebrain, thalamus, and cerebral cortex. These

Figure 1–2. A summary diagram of the ascending arousal system. The cholinergic system, shown in yellow, provides the

main input to the relay and reticular nuclei of the thalamus from the upper brainstem. This inhibits the reticular nucleus and

activates the thalamic relay nuclei, putting them into transmission mode for relaying sensory information to the cerebral

cortex. The cortex is activated simultaneously by a series of direct inputs, shown in red. These include monoaminergic inputs

from the upper brainstem and posterior hypothalamus, such as noradrenaline (NA) from the locus coeruleus (LC), sero-

tonin (5-HT) from the dorsal and median raphe nuclei, dopamine (DA) from the ventral periaqueductal gray matter (vPAG),

and histamine (His) from the tuberomammillary nucleus (TMN); peptidergic inputs from the hypothalamus such as orexin

(ORX) and melanin-concentrating hormone (MCH) both from the lateral hypothalamus (LH); and both cholinergic (ACh)

and gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic inputs from the basal forebrain (BF). Activation of the brainstem yellow path-

way in the absence of the red pathways occurs during rapid eye movement (REM) sleep, resulting in the cortex entering a

dreaming state. LDT, laterodorsal tegmental nuclei; PPT, pedunculopontine. (From Saper, CB, Scammell, TE, Lu J. Hypo-

thalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 437:1257–1263, 2005. By permission of Nature Publishing Group.)

Pathophysiology of Signs and Symptoms of Coma

19

---

Box 1–4 Orexin and Narcolepsy

From its first description by Gelineau in 1880,

66

narcolepsy had puzzled clinicians

and scientists alike. Although Gelineau included within his definition a wide range

of disorders with excessive daytime sleepiness, Gowers has been credited with lim-

iting the term to cases with brief periods of sleep that interrupt a normal waking

state. Kinnier Wilson firmly identified it with attacks of cataplexy, during which

‘‘the patient’s knees give way and he may sink to the ground, without any loss of

consciousness.’’

24

Wilson pointed out that narcolepsy had been considered a very

rare condition of which he had seen only a few cases during the first 20 years of his

practice, but that in the mid-1920s there was a sudden increase in the number of

cases, so that he had seen six within a year in 1927; Spiller reported seeing three

within a year in 1926. Wilson opined that the epidemic of new cases of narcolepsy

in those years was due to the worldwide epidemic of encephalitis from about 1918

to 1925. However, the prevalence of narcolepsy has remained relatively high, with

a current rate of one per 2,000 population, and it has its peak incidence during

the second and third decades of life.

38

Over the years, additional features of narcolepsy were described. About half of

patients reported sleep paralysis, a curious state of inability to move during the

transition from sleep to wakefulness or from wakefulness to sleep.

38

However, up

to 20% of normal individuals may also experience this condition occasionally.

More characteristic of narcolepsy, but occurring in only about 20% of cases, are

episodes of hypnagogic hallucinations, during which the patient experiences a

vivid, cartoon-like hallucination, with movement and action, against a background

of wakefulness. The patient can distinguish that the hallucination is not real. EEG

and EMG recordings during sleep and wakefulness show that narcoleptic patients

fall asleep more frequently during the day, but they also awaken more frequently

at night, so that they get about the same amount of sleep as normal individuals.

However, they often enter into REM sleep very soon after sleep onset (short-onset

REM periods [SOREMPs]), and during cataplexy attacks they show muscle atonia

consistent with intrusion of a REM-like state into consciousness. On a multiple

sleep latency test (MSLT), where the patient lies down in a quiet room five times

during the course of the day at 2-hour intervals, narcoleptics typically fall asleep

much faster than normal individuals (often in less than 5 minutes on repeated oc-

casions) and show SOREMPs, which normal individuals rarely, if ever, experience.

There is a clear genetic predisposition to narcolepsy, as individuals with a first-

degree relative with the disorder are 40 times more likely to develop it them-

selves.

38

However, there are clearly environmental factors involved, even among

monozygotic twins; if one twin develops narcolepsy, the other will develop it only

about 25% of the time. HLA allele DQB1*0602 is found in 88% to 98% of indi-

viduals with narcolepsy with cataplexy, but only in about 12% of white Americans

and 38% of African Americans in the general population.

Scientists worked fruitlessly for decades to unravel the pathophysiology of this

mysterious illness, until in 1999 two dramatic and simultaneous findings suddenly

brought the problem into focus. The previous year, two groups of scientists,

Masashi Yanagisawa and colleagues at the University of Texas Southwestern Med-

ical School, and Greg Sutcliffe and coworkers at the Scripps Institute, had simul-

taneously identified a new pair of peptide neurotransmitters made by neurons in

the lateral hypothalamus, which Yanagisawa called ‘‘orexins’’ (based on the pre-

(continued)

20

---