Toshkent tibbiyot akadeiyasi

DPYD geni polimorfizmlarining KBSni 5-ftorurasil bilan davolashdagi ahamiyati.
Onkologik kasalliklarni davolashda tor ta’sir ko‘rsatadigan yana bir guruh kimyoviy vositalar keng qo‘llaniladi, ular ta’sir mexanizmi bo‘yicha antimetabolitlar guruhiga kiradi. Antimetabolitlar tuzilishi jihatidan tabiiy nukleotidlarga o‘xshashdir (Maring et al., 2005). Ular soxta ajdod sifatida DNK yoki RNKga qo‘shilish yoki nukleotidlar almashinuvida ishtirok etadigan oqsillarni bostirish orqali ishlaydi. Pirimidinning barcha antagonistlari bo‘lajak dorilar bo‘lib, sitotoksik metabolitlarni ishlab chiqarish uchun hujayra ichidagi sitotoksik nukleozidlar va nukleotidlarga aylanishi zarur. Eng ko‘p ishlatiladigan pirimidin antagonistlari bu - 5-ftorurasil (5-FU), gemsitabin (dFdC) va sitarabin (ara-C) (Maring et al., 2005).
Ftorurasil (fluorurasil) xavfli o‘smalar, shu jumladan KBSda ham, rivojlanishini samarali ravishda bostiradigan sitostatiklar toifasiga kiradigan saratonga qarshi doridir (Pratt et al., 2012).
5-FU olinganidan va uning o‘smaga qarshi ta’siri aniqlanganidan beri 60 yildan ko‘proq vaqt o‘tdi (Dushinsky et al., 1957). Ftorurasil DNK sintezini bloklash (timidilat sintetaza fermenti faolligining pasayishi tufayli) va strukturada (uning tarkibiga ftorurasil kiritilishi sababli) nomukammal RNK hosil bo‘lishi orqali hujayralar bo‘linishi jarayonini bostiradi. 5-FU biroz farq qiladi va tuzilishi jihatidan RNK tarkibiga kiruvchi pirimdin (urasil)ga juda o‘xshaydi. Farqi - pirimidinning 5-pozitsiyasida ftor molekulasi mavjudligidadir. Ushbu farq saraton hujayralarining ishlashiga xalaqit beradi, ya’ni saraton hujayralari o‘sishi va ko‘payishi uchun DNKni ishlab chiqarish va tiklashga qodir bo‘lmay qoladi. Ammo yangi DNKni faqat saraton hujayralari hosil qilmaydi, shuning uchun u sog‘lom hujayralarga ham ta’sir qiladi. Shu sababli, ftorurasil o‘ta jiddiy nojo‘ya ta’sirga olib kelishi mumkin: immun tizimi bostirilishi va infeksiyalar xavfi, qizil qon tanachalarini ishlab chiqarish kamayishi sababli kamqonlik, sochlarning to‘kilishi va boshqalar.
AQSh Sog‘liqni saqlash va ijtimoiy xizmat ko‘rsatish vazirligi huzuridagi FDA tomonidan berilgan tavsiyaga binoan, nojo‘ya ta’sirining quyidagi belgilaridan biri paydo bo‘lsa, 5-FU terapiyasini darhol to‘xtatish kerak:
• dastlabki ko‘rinishidayoq stomatit yoki qizilo‘ngach faringiti;
• leykopeniya (3500 gacha bo‘lgan WBC) yoki leykositlar sonining tez kamayishi;
• qusish;
• diareya, tez-tez ich kelishi yoki suyuq axlat;
• gastrointestinal yara va qon ketish;
• trombositopeniya (trombositlar soni 100,000gacha);
• tananing har qanday joyida qon ketish.
5-FU terapiyasi samaradorligini oshirish uchun modulyator va bo‘lajak dorilar ishlab chiqilmoqda. Kapesitabin - bu 5-FUga fermentativ ravishda aylanadigan va ko‘pincha metastatik KBSni davolashda ishlatiladigan og‘iz orqali yuborilgan ftorurasil analog preparati.
Ftorpirimidinlar, 5-FU va kapesitabin ko‘p yillar davomida turli xil saraton kasalliklarini davolashda kimyoviy terapiyaning asosiy yo‘nalishi bo‘lib kelmoqda; ular tufayli dunyo bo‘ylab har yili 2 millionga yaqin bemor davolanadi (Ezzeldin, 2004). Tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, 5-FUdan hayot uchun xavfli zaharlanish vujudga keladigan bemorlarning nisbati 10%dan 40%gacha oralig‘ida (Levy et al., 1998).
Digidropirimidin degidrogenaza (DPD) - bu birinchi bosqichning katalizatori va pirimidin nukleotidlari - timin va urasilning parchalanish tezligini cheklovchi ferment. Shuningdek, DPD kiritilgan 5-FUning 80-85%ini faol bo‘lmagan metabolitlarga o‘zgartiradi (Lu et al., 1992). Sitotoksik metabolitlarga o‘tish uchun yetarli 5-FU miqdori birinchi navbatda DPDning tizimli faolligi bilan belgilanadi. DPD fermenti asosan 5-FU metabolizmining asosiy organi bo‘lgan jigarda ifodalanadi. DPD faolligi bemorlarda juda xilma-xil bo‘lib, taxminan 3-8% aholida DPDning qisman yetishmovchiligi kuzatiladi, bunda fermentativ faollik taxminan 50%ga pastroq bo‘ladi (Mattison et al., 2006, Johnson et al., 2001). To‘liq DPD yetishmovchiligi (fermentning 0% faolligi) holatlari qisman yetishmovchilikka qaraganda ancha kam uchraydi (taxminan 0,1% chastotada) (Mattison et al., 2006, Lu et al., 1993; Etienne et al., 1994; Ogura et al., 2005).
DPD yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar ftorpirimidinning standart dozalari bilan davolanganda DPD faolligining pasayishi 5-FU faolligining oshishiga olib keladi, natijada faol 5-FU metabolitlari darajasi oshib, og‘ir zaharlanish xavfi va hatto o‘limga olib keladigan zaharlanish vujudga kelishi mumkin (Johnson et al., 2001; Amstutz et al., 2011; Morel et al., 2006). Bir nechta tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, DPD faolligining pasayishi ftorpirimidin bilan bog‘liq og‘ir zaharlanishi bo‘lgan bemorlarning taxminan 39-61 %da aniqlangan (Milano et al., 1999; Van Kuilenburg et al., 2000; 2002).
DPD yetishmovchiligi 5-FU to‘planishini kuchaytiradi va toksik nojo‘ya ta’sirga olib keladi (Johnson et al., 2001). Aholining 5%gacha qismiga DPD fermenti yetishmaydi, bu esa dorining ortiqcha to‘planishiga va zaharlashiga olib keladi (Lee, et al., 2004).
Shunday qilib, ko‘pgina kimyoterapiya preparatlarida bo‘lgani kabi, 5-FU bilan davolash reaksiya va zaharlash profillari bo‘yicha shaxslararo o‘zgaruvchanlik darajasini ko‘rsatadi. Zaharlanish xavfi qisman birgalikda olib boriladigan davolanishga bog‘liq, ammo hozirgi davolash sxemalarida 5-FU bilan davolangan bemorlarning taxminan uchdan bir qismi 3-chi yoki undan yuqori zaharlanish alomatlariga ega (Lee, A.M. et al., 2014). 5-FU keltirib chiqargan zaharlanish odatda samarali istiqbolga ega saraton terapiyasini ortga surishga yoki to‘xtatishga olib keladi va ko‘pincha kasalxonaga yotqizishni taqozo etadi (Deenen et al., 2016). Ftorpirimidinlarni qabul qiladigan bemorlarda noxush hodisalarning paydo bo‘lishi va og‘irligidagi individual farqlar qisman yosh va jins kabi klinik omillar bilan izohlanishi mumkin. Biroq, nojo‘ya natijalardagi o‘zgaruvchanlikning aksariyati tushunarsiz bo‘lib qolmoqda (Boige et al., 2016).
Ftorpirimidinga nisbatan chidamsizlikka yordam beradi, deb taxmin qilinadigan genetik omillardan digidropirimidin degidrogenaza fermentini kodlovchi DPYD geni eng ko‘p o‘rganilgan.
DPYD geni xromosomaning 1 (1r22) kalta yelka qismida joylashgan bo‘lib, uning regulyativ elementlari bilan birgalikda uzunligi 950 ming juft nukleotidga (bp) teng, shundan 4399 bp. to‘g‘ridan-to‘g‘ri genga aloqador (ularning 3 kb oqsilni kodlaydi). Gen 23 ta ekzonga ega (Wei et al., 1998) (1.1-rasm).

1.1-rasm. Odamning DPYD geni va insonning DPD oqsilidagi taxminiy funksional domenlarning sxematik tasviri. DPD oqsilining domenlari va DPYD ekzonlari o‘rtasidagi yozishmalar punktir chiziqlar bilan ko‘rsatilgan. O‘q DPD oqsilida tasvirlangan potensial proteolitik joyni belgilaydi (Yokota et al., 1994). Tasvir Wei et al., (1998)dan olingan
3%dan 5%gacha aholida DPYD genining ketma-ketligi o‘zgarishi borligi taxmin qilinmoqda va bu farmakogenetik variantlar 5-FU toksikligi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. DPYD genining bir nechta variantlari aniqlandi, ular orasida taniqli noparallel mutasiyalar, genning kodlash mintaqalarida biriktiruvchi joylarning o‘zgarishi, shuningdek kodlanmaydigan mintaqalarning boshqa o‘zgarishlari (Amstutz et al., 2011) va ularning 5-FU toksikligi bilan bog‘liqligi bir nechta tadqiqotlarda aks ettirildi. Shu munosabat bilan, individual DPYD variantlarining 5-FU bilan bog‘liq og‘ir toksiklik xavfiga ta’sirini tushunishni yanada aniqlashtirish uchun bemorlarga metabolik profilaktika va DPYD genining genetik skriningini o‘tkazish taklif etiladi (Amstutz et al., 2011).
DPDning simptomatik yetishmovchiligi odatda DPYD genining gomozigotli inaktivasiyasi tufayli yuzaga keladi, geterozigotli tashuvchilar esa asimptomatik xususiyatga ega. Shunga qaramay, DPD faolligi 70%dan kam bo‘lgan barcha bemorlar ftorpirimidinlar bilan davolanganda yuqori zaharlanish xavfiga ega, deb hisoblanadi (Van Kuilenburg et al., 1999). Ftorurasil toksikligining alomatlariga kuchli diareya, og‘ir mukozit, neytropeniya, neyrotoksiklik va qo‘l-oyoq sindromi (qizarish, shishish hamda kaft va oyoq ostida pufakchalar paydo bo‘lishi) kiradi (Westbrook, 2013).