47
II.6.3 Einschätzung des Schweregrades und Beziehung zur Studienmedikation
Unabhängig von der Einteilung der unerwünschten Ereignisse in «ernst» und «nicht-
ernst», wird deren Schweregrad in leicht, mittelschwer, schwer und lebensbedrohlich
eingeteilt, abhängig alleine von den medizinisch-toxikologischen Kriterien (WHO
grading system, common toxicity criteria CTC)
Leicht
=
beeinflusst nicht alltägliche Handlungen, akzeptierbar
Mittelschwer
=
beeinflusst alltägliche Handlungen
Schwer
=
unmöglich alltägliche Handlungen durchzuführen oder
signifikante Änderungen des klinischen Status, die sofortige
Intervention erfordern
Lebensbedrohend =
sofortiges
Todesrisiko
Es sei angemerkt, dass ein schweres unerwünschtes Ereignis von Natur aus nicht
«ernst» sein muss und dass ein «ernstes» unerwünschtes Ereignis, per Definition, nicht
schwer sein muss. Unabhängig vom Schweregrad, muss jedes unerwünschte Ereignis
im Studienprotokoll und im «case report form» (CRF) aufgezeichnet werden. Das
erstmalige Auftreten und Dauer, sowie Schweregrad und Beziehung zur
Studienmedikation werden für jedes unerwünschte Ereignis separat aufgezeichnet.
Der Studienarzt muss ebenfalls den Zusammenhang zwischen dem aufgetretenen
unerwünschten Ereignis und der verwendeten Studienmedikation, basierend auf allen
verfügbaren Informationen, einschätzen. Dabei richtet er sich nach folgenden
Richtlinien:
0
=
unwahrscheinliche/keine zeitliche Assoziation oder der Grund
des unerwünschten Ereignis wurde gefunden
1
=
mögliche zeitliche Assoziation, aber eine andere Ethiologie scheint zu
Grunde zu liegen; der Einfluss der Studienmedikation kann nicht
ausgeschlossen werden
2
=
wahrscheinliche zeitliche Assoziation; andere Ethiologien sind möglich,
aber unwahrscheinlich
48
II.7 Statistische
Datenanalyse
Die statistischen Analysen wurden mit dem Statistica® Softwarepacket (Version 4.5,
StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA) durchgeführt. Die Daten sind dargestellt als Mittelwerte
±
Standardabweichung. Die hämodynamischen Parameter, gemessen nach der
45minütigen Äquilibrierungsperiode,
wurden als Baseline-Werte definiert.
Medikamentenwirkungen auf die zu messenden Hauptzielvariablen wurden gewichtet
durch wiederholte Messungen mit ANOVA. Post hoc Analysen wurden als gepaarter T-
Test durchgeführt. Effekte von L-Arginin und D-Arginin wurden als Prozentabweichung
der vorbehandelten Werte dargestellt. Das Signifikantsniveau von p <0.05 wurde als
signifikant definiert.
II.8 Ethische und legale Aspekte
Die vorliegende Studie wurde in Übereinstimmung mit den Richtlinien der EU-GCP und
dem Österreichischen Arzneimittelgesetz 1993 durchgeführt. Sie wurde ferner an der
Deklaration von Helsinki (1964) und deren Abänderungen ausgerichtet.
II.8.1 Aufklärung der Probanden
Die Probanden wurden, bevor sie an der Studie teilnahmen, sowohl mündlich als auch
schriftlich umfassend, für sie leicht nachvollziehbar über Hintergrund,
Anwendungsbereich und die möglichen Nebenwirkungen, die im Rahmen der Studie
entstehen können, aufgeklärt. Danach unterschrieben die Probanden die
Einverständniserklärung (inform consent). Die Einwilligungen der Probanden wurden
durch den Untersucher und einen Zeugen bestätigt.
II.8.2 Genehmigung
Vor dem Beginn der Studie wurde das Studienprotokoll durch die Ethikkommission der
Universität Wien/ Medizinische Fakultät genehmigt.
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II.8.3 Versicherung
Alle teilnehmenden Probanden an klinischen Studien waren versichert über die
Universitätsklinik für klinische Pharmakologie gemäß § 32 der Österreichischen
Medizinischen Gesetzgebung von 1993.
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III Ergebnisse
III.1 Studie I
Die Basiswerte der gemessenen Parameter sind in Tabelle 1 abgelegt. Es ließen sich
keine signifikanten Abweichungen unter den Baselinewerten an den drei Studientagen
nachweisen.
Effekt des D-Arginins
D-Arginin konnte keinen signifikanten hämodynamischen Effekt hervorrufen, aber zeigte
tendenziell einen Anstieg der MFV in der A. ophthalmica. Gleichzeitig kam es zu einem
kleinen, jedoch signifikanten Anstieg des Insulinspiegels (p=0.006) Tabelle 2.
Effekt des D-Arginins vs. L-Arginin
L-Arginin nahm wie erwartet Einfluss auf den MAP und verursachte einen signifikanten
Blutdruckabfall (-8%
± 3%, p=0.005 vs. Baseline), hatte aber kaum Einfluss auf die
Pulsrate (+3%
± 1%, p=0.239 vs. Baseline). Dennoch ließ L-Arginin die regionalen
hämodynamischen Parameter (PR, MAP) ansteigen. L-Arginin steigerte während der
Verabreichung den RPF (+11%
± 7%; p=0.002 vs. D-Arginin), die GFR (+7% ± 6%;
p=0.016 vs. D-Arginin) und die FPA (+12%
± 4%; p<0.001 vs. D-Arginin). D-Arginin
hatte einen deutlich untergeordneten Effekt. Weiter zeigte sich tendenziell ein Anstieg
der MFV der A. ophthalmica (+6%
±2 %, p=0.351 vs. Baseline), ohne signifikanten
Unterschied im Vergleich zum D-Arginin (p = 0.534 vs. D-Arginin). L-Arginin erhöhte
signifikant die Insulin-Plasmaspiegel (ungefähr 5-fach), wohingegen D-Arginin keinen
Effekt hatte (Tabelle 2; p<0.001).
Effekt von Insulin und L-Arginin
Insulin beeinflusste nicht den MAP und PR, führte aber zu einem Anstieg des RPF
(+14%
± 4%; p<0.001 vs. Placebo), GFR (+8% ± 5%; p<0.001 vs. Placebo) und der
FPA (+9%
± 5%; p<0.001 vs. Placebo). Insulin zeigte ebenfalls einen Anstieg der MFV
der A. ophthalmica, dennoch war der Effekt nicht signifikant (+8%
± 13%; p=0.29). L-
Arginin zeigte gleichfalls keinen Effekt auf die systemischen hämodynamischen
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