Farmakologiya

1.2.7.Kuraresimon vositalar yoki periferik ta’sir etuvchi miorelaksantlar
Bu farmakologik vositalar guruhining asosiy xususiyati nerv-mushak o’tkazuvchanligiga bloklovchi ta’siri tufayli skelet mushaklarining bo’shashishidir. Birlamchi bunday xususiyat kurareda topilgan, shuning uchun, bu guruh moddalari kuraresimon vositalar deyiladi. Kurare Janubiy Amerikada o’sadigan Strychnos u Chondadendron turlariga turlariga mansub o’simliklardan olingan ekstrakt hisoblanadi. Bir necha yuz yilliklar davomida kurare kamon o’qini zahari sifatida ishlatishgan. XX asrning 40-yillarida tibbiyotda ishlata boshlaganlar. Kurare turli xil alkaloidlar saqlagan bo’lib, asosiylaridan biri tubokurarin hisoblanadi (ushbu o’simlik mahsulotidan olinadi). Bundan tashqari, kuraresimon preparatlarning boshqa turlari mavjud bo’lib ular sintetik, yarimsintetik va o’simliklardan olingan. Ularning hammasi harakatlantiruvchi nervlardan skelet mushaklariga qo’zg’alish o’tishini bloklaydilar.Kimyoviy tuzilishiga ko’ra ko’pchilik kuraresimon vositalar to’rtlamchi ammoniyni birikmalaridir.Keng qo’llaniladigan preparatlar quyidagilardir: tubokurarin xlorid (tubarin), pankuroniy bromid, pipekuroniy bromid, atrakuriy, ditilin (dixlorid va dibromidlari: suksuksametoniy xlorid, listekon, miorelaksin, suksinilxolin xlorid va boshqalar).
To’rtlamchi ammoniyli birikmalarda 2 ta kationli markaz mavjud bo’lib (musbat zaryadli azot atomi). Kuraresimon vositalarning aktivligi kation markazlardagi zaryadlarning konsentratsiyasiga bog’liq bo’ladi. Moddalarning N-xolinoretseptorlar anion strukturalari bilan qutbli bog’lanishi kation markazlari hisobiga yuzaga keladi. Bundan tashqari, qutbsiz bog’lanishlar ham ma’lum rol o’ynaydi. Ko’pchilik kuraresimon vositalar uchun azot atomlari orasidagi optimal masofa 1,4-1,5 nm.
Kuraresimon vositalar N-xolinoretseptorlar bilan o’zaro ta’sir qilib, postsinaptik membrane sohasida nerv-mushak o’tkazuvchanligini susaytiradiHar xil kuraresimon vositalar chaqirgan nerv-mushak to’siq har xil kelib chiqishga ega bo’lishi mumkin. Kuraresimon vositalar tasnifi shunga asoslangandir.
Ta’sir mexanizmiga ko’ra ular quyidagi guruhlarga bo’linadilar:

1. 
   Antidepolyarizatsiyalovchi (depolyarizatsiyaga qarshi) vositalar – tubokurarin xlorid, pankuroniy blromid, pipekuroniy bromid.
   
2. 
   Depolyarizatsiyalovchi vositalar – ditilin.
   
3. 
   Aralash ta’sirga ega vositalar – dioksoniy
   

Antidepolyarizatsiyalovchi prepratlar - N-xolinoretseptorni bloklaydi va atsetilxolinning depolyarizatsiyalovchi ta’siriga to’sqinlik qiladi.
Ion kanallariga bloklovchi ta’sir ikkilamchi ahamiyatga ega. Antidepolyarizatsiyalovchi vositalar raqobatli va raqobatsiz N-xolinoblokatorlarga bo’linadi. Shunday, haqiqiy raqobatli antagonism N-xolinoretseptorlarga ta’siri bo’yicha kuraresimon vositalar (m-n Tubokurarin) va atsetilxolin o’rtasida bo’ladi. Tubokurarin bilan chaqirilgan nerv-mushak blokadasi fonida N-xolinoretseptorlar sohasining oxirlaridagi plastinkalarida atsetilxolin konsentratsiyasini sezilarli darajada ko’tariladi, bu nerv-mushak o’tkazuvchanligini qayta tiklanishiga olib keladi ( raqobatli ta’sir qiluvchi atsetilxolin xolniretseptorlar bilan bog’langan tubokurarinni siqib chiqaradi). Agar bu holatda yana ma’lum miqdorda tubokurarinning konsentratsiyasini oshirilsa, yana bloklovchi ta’sir rivojlanadi. Shu prinsip asosida ta’sir qiluvchi moddalar raqobat turidagi kuraresimon vositalar deyiladi. Raqobat turidagi preparatlarga pankuroniy (pavulon), pipekuroniy (arduan), vekuroniy, atrakuriylar kiradilar. Bundan tashqari, raqobatsiz turidagi preparatlar mavjud (m-n, prestonal). Raqobatsiz turdagi antidepolyarizatsiya ta’siriga ega preparatlarning miorelaksatsiya chaqirish xususiyati atsetilxolin konsentratsiyasiga bog’liq emas. Bunda kuraresimon preparat va atsetilxolin n-xolinoretseptorlarning har xil, lekin o’zaro bog’liq bo’lgan joylari bilan bog’lansa kerak.
Antidepolyarizatsiyalovchi kuraresimon vositalarning ta’sir faolligi va davomiyligi narkoz vositalari ta’siri ostida o’zgarishi mumkin. Efir va ozroq darajada ftorotan antidepolyarizatsiyalovchi vositalarning mioparalitik ta’sirini kuchaytiradi va davomiyligini uzaytiradi; azot (I) oksidi va siklopropan esa ular faolligiga ta’sir ko’rsatmaydi. Geksenal yoki tiopental-natriy fonida antidepolyarizatsiyalovchi preparatlarning bloklovchi ta’siri qisman kuchayishi mumkin.
Depolyaziratsiyalovchi vositalar (m-n, ditilin) n-xolinoretseptorlarni qo’zg’atadi va postsinaptik membrananing turg’un depolyaziratsiyasini keltirib chiqaradi, retseptorlarning atsitilxolinga nisbatan sezuvchanligi yo’qoladi. Membrana repolyarizatsiya xolatiga o’tolmaydi, kelayotgan yangi impulslarni qabul qilolmay qoladi. Depolyaziratsiyasining rivojlanishi mushaklarni biroz qisqarishi (fibrillyatsiya) – fastsirkulyatsiya (nerv mushak o’tkazuvchanligi qisqa muddatga osonlashadi) ko’rinishida nomoyon bo’ladi. qisqa vaqt o’tgandan so’ng mioparalitik ta’sir boshlanadi (depolyaziratsiya bloke hosil bo’ladi). Bazi bir kuraresimon vositalar aralash turda ta’sir qilishi bilan harakterlanadi (depolyaziratsiyalovchi va antidepolyarizatsiyalovchi xususiyatlari birlashadi). Masalan, dioksoniy avval qisqa muddatlidepolyaziratsiyalovchi falajlab, keyin kankurent blok paydo qiladi. Yuqorida aytilganidek, kuraresimon vositalarning mioparalik ta’sira ularning asosiy hususiyati hisoblanadi. Aktivligi bo’yicha (moddalar dozalari solishtirilganda) asosiy preparatlarni quyidagi tarkibda joylashtirish mumkin: pipekuroniy > pankuroniy > tubokurarin > ditilin > milliktin.
Kuraresimon vositalar mushaklarni ma’lum tartibda bo’shashtiradi ularning ko’pchilgi birinchi navbatda yuz va bo’yin, so’ngra qo’l-oyoq va tana mushaklarinig nerv mushak sinapslarini bloklaydilar. Nafas mushaklari preparatlar ta’siriga chidamli. Eng oxirida diafragma mushaklari falajlanadi, natijada nafas olish to’xtaydi. Mioparalitik ta’sir kengligi preparatlar uchun muhim harakterli hususiyat hisoblanadi. Bu preparatning mushaklarini unga eng sezgir dozasi bilan nafas olishni to’liq to’xtatuvchi dozasi orasidagi diapazondir. Qo’laniladigan preparatlar mioparalitik ta’sir kengligining kamligi bilan harakterlanadi (masalan, tubokurarin, pankuroniy, pipekuroniy). Kuraresimon vositalar mioparalitik ta’siri davomilgi bo’yicha shartli uch guruhga bo’linadi: qisqa muddatli ta’sir qiluvchilar (5-10 daq.) – ditilin; o’rtacha muddatli ta’sir qiluvchilar (20-30 daq.) – atrakuri, vekuroniy; uzoq muddatli ta’sir qiluvchilar (30-40 daq. va uzoq) – tubokurarin, pipekuroniy, pankuroniy.
Kuraresimon moddalarga antagonist tanlash miorelaksantlarning ta’sir mexanizmiga asoslanadi. Antidepolyarizatsiyalovchi (raqobatli) vositalarga antixolinesteraz vositalar (prozerin, galantamin) akiv antagonistlardir. antixolinesteraz vositalar atsetilxolinesterazani bloklab, senaptik yoriqlarda atsetilxolin konsentratsiyasini anchagina oshiradi. Bu, aytib o’tilganidek, n-xolinoretseptorlar bilan bog’langan kuraresimon birikmalarni siqib chiqaradi va nerv- mushak o’tkazuvchanligini qayta tiklaydi. Bundan tasgqari, antagoniz sifatida pimadindan (4-aminopiridin) foydalanish mumkin, u harakatlantiruvchi nerv oxirlaridan atsetilxolin ajralishini taminlaydi.
Depolyarizatsiyalovchi miorelaksant vosialarning antoganisti yo’q. Antixolinesteraz vositalar bu maqsadda ishlatilmaydi, chunki ular depolyarizatsiyalovchi kuraresimon vositalarni bloklovchi ta'sirini yo’q qilibkina qolmay, uni kuchaytiradi ham. Tibbiyotda keng qo’laniladigan depolyarizatsiyalovchi vosita ditilinning ta’siri yangi sitratli qon quyish yo’li bilan yo’xtatiladi. Qon plazmasi tarkibida xolinesteraza mavjud bo’lib, detileni gidro’lizyadi. Ko’pchilik kuraresimon vositalar asosan nerv-mushak sinapslarigd yuqori darajada tanlab ta’sir ko’rsatadi. Shu bilan birga ularning bazilari boshqa xolinergik sinapslarga ham ta’sir qiladi. Bir qator antidepolyarizatsiyalovchi vositalar kuchsiz gangliobloklovchi t’sir ko’rsatadi (asosan tubokurarin), buning ko’rinishlaridan biri arterial bosimning pasayishi, shuningdek sinokorotid soxa va buyrak usti bezi mag’iz qavatining n-xolinareseptorlariga susaytiruvchi ta’siridir. Ba’zi bir vositalarda (masalan, pankuroniy) yurakga nisbatan kuchli ifodalangan m-xolinoblokatorlik (vagolitik) ta’sir kuzatilib, bu taxikardiyaga olib keladi. Tubokurarin va ba’zi boshqa preparatlar gistamin ajralishini kuhaytirishi mumkin, bu esa arterial bosimning pasayishiga Bronx mushaklari tonusini oshoshiga olib keladi.
Depolyarizatsiyalovchi kuraresimon vositalar elektrolit muozanatiga ma’lum miqdorda ta’sir ko’rsatadi. Postsinaptik membrananing depolyarizatsiyasi natijasida kaliy ionlari skelet mushaklaridan ajralib chiqadi va ekstrasellyulyar suyuqlikda va qon plazmasida ularning miqdori oshadi. Bu yurak aritmiyasiga saba bo’lishi mumkin.
Narkozdan keying davrda depolyarizatsiyalovchi vositalar qo’lanilganda ba’zan mushaklarda og’riqlar kuzatilishi mumkin. Bu depolyarizatsiyalovchi preparatlar ta’siri bilan bog’liq bo’lgan ularning fastsikulyatsiyasi vaqtidagi mushaklarning mikrotravmasi natijasi hisoblanadi. Depolyarizatsiyalovchi vositalar ganglioblokatorlik ta’sir ko’rsatmaydi. Katta dozalarda ular gangliyalarning va buyrak usti bezi mag’iz qavati n-xolinoretseptorlarini qo’zg’atib, arterial bosimni oshiradi. Depolyarizatsiyalovchi kuraresimon vositalar skelet mushaklarining annuspiral oxirlarini stimulaydi. Bu propriotseptiv tolalarning afferent impulsatsiyasini kuchaytiradi va monosinaptik reflekslarni susayishini chaqirishi mumkin. To’rtlamchi ammoniyli birikmalar guruhidagi kuraresimon vositalarning ko’pchiligi MNSga ta’sir qilmaydi (gematoensefalik to’siqdan yomon o’tadi). Bu guruh preparatlari MITda yomon so’riladi, shuning uchun ular parenteral qo’laniladi, asosan vena ichiga. Ba’zi preparatlar organizmda fermentative parchalanishlarga uchraydilar. Yuqorida aytib o’tilganidek, detilini qon plazmasining xolinesterazasi bilan gidrolizlanishi uni qisqa muddat ta’sir qilishiga sabab bo’ladi. Kuraresimon vositalar va ularning metobolitlari asosan buyraklar orqali chiqariladi.
Kuraresimon preparatlar anestezalogiyada jarrohlik muolajalarini bajarish uchun keng qo’laniladi. Ular skelet mushaklarini bo’shashini taminlab, ko’krak qafasi va qorin bo’shlig’i a’zolari, shuningdek qo’l va oyoqlardagi ko’pgina aperatsiyalarni bajarilishini onsonlashtiradilar. Ular traxeya intubatsiyasida, bronxoskopiyada, chiqan va singan suyaklarni o’z joyiga joylashtirishda ishlatiladi. Bundan tashqari bu preparatlar qoqshol kasaligini davolashda, elektrotirishish muolajasida qo’laniladi. Jarrohlik muolajasini qancha muddat davom etishi hisobga olgan holda preparatning kerakli ta’sir davomiyligiga ega bo’lgani qo’laniladi.
Kuraresimon vositalarning nojuya ta’sirlari havfli hususiyatga ega emas. Arterial bosim ularning ta’sirida pasayishi (tubokurarin) va ko’tarilishi (ditilin) mumkin. Bir qator preparatlarga taxikardiya hosil bo’lishi harakterli (pankuroniy). Gohida yurak aritmiyasi (ditilin), bronxospazm (tubokurarin), ko’zning ichki bosini oshishi (ditilin) kuzatiladi. Depolyarizatsiyalovchi vositalar uchun mushak og’riqlari harakterli. Qon plazmasidagi xolinesterazaning genetic yetishmovchiligi bo’lgan shaxslarda ditilin uzoq mudatli apnoyini chaqiradi (odatdagi 5-10 daqiqa o’rniga, 6-8 soatgacham va undan ortiq). Kuraresimon vositalarning jigar, buyrak kasaliklarida hamda keksa yoshli insonlarda qo’lashda extiyot bo’lish lozim. Shuni esda tutish keraki, yuqorida ko’rsatilgan vositalar nafasni susaytirishi va butunlay to’xtatishi mumkin. Shuning uchun ular tibbiyot amalyotida ishlatilganida ularning antagonistlari va suniy nafas oldirishga kerakli sharoit bo’lishi lozim.