Microsoft Word Dissertation-Ute-Daig-05. 09. 05. doc

 
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experimenteller Nierenerkrankungen sind niedrige L-Argininspiegel 
dokumentiert worden, so auch im Modell dieser Arbeit, der Anti-Thy-1-
Glomerulonephritis [54;70].  
4.3.2 Effekte der diätetischen L-Arginin-Zufuhr unter gleichzeitiger 
Hemmung der NO-Synthase mit L-NAME 
Die günstigen, in diesem Tiermodell antifibrotischen Effekte der Aminosäure L-
Arginin wurden aufgehoben, wenn eine niedrige Dosis des NO-Synthase-
Inhibitors L-NAME dazugegeben wird. Die glomeruläre Produktion für TGF-ß, 
Fibronektin und PAI-1 näherten sich in beiden Versuchsprotokollen den Werten 
der nephritischen, unbehandelten Tiere und diese Werte korrelierten mit der 
glomerulären Matrixakkumulation in der histologischen Auswertung.  
L-NAME ist ein unspezifischer Inhibitor alle drei Isoformen (nNOS, iNOS, 
eNOS) der NO-Synthasen. Bis dato konnte noch kein spezifischer Hemmer der 
endothelialen NOS gefunden werden. L-NAME wird in vielen Studien zur 
Blockade der NO-Synthese verwendet [74;111;112;113] Hervorzuheben ist 
hierbei, dass L-NAME in der vorliegenden Studie in einer 
blutdruckunabhängigen Dosis (75 mg/die) verwendet wurde.
 
4.3.3  Effekte der NO-Donation mit Molsidomin 
Die NO-Donation mittels Molsidomin zeigte ebenfalls antifibrotische Wirkungen 
auf die Anti-Thy-1-Glomerulonephritis in einer ähnlichen Weise wie L-Arginin. 
Auch hier wurde die Überexpression des profibrotischen Zytokins TGF-ß, sowie 
der Fibroseparameter Fibronektin und PAI-1 auf der Ebene der 
Proteinexpression sowie der mRNA-Expression signifikant gesenkt. In der 
histologischen Auswertung konnte eine Verringerung der Matrixakkumulation 
und eine daraus folgende Minderung der renalen Fibrosierungsprozesse 
dokumentiert werden. Diese Daten konnten auf einen molekularen 
Mechanismus hinweisen, der mit dem antifibrotischen Effekt des L-Arginin in 
engem Zusammenhang zu stehen scheint.  
Verglichen mit der erhöhten L-Arginin-Zufuhr und der damit verbundenen NO-
Generation ermöglicht eine direkte pharmakologische NO-Donation – wie hier 

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mittles Molsidomin – einen genauer definierten Anstieg der endogenen NO-
Synthese. In dieser Studie wurde sich für Molsidomin als nitrat-ähnliche 
Substanz und zur Stoffklasse der Sydnomine zählend entschieden, da es für 
ein Aktivitätsverlust aufgrund einer Toleranzentwicklung weit weniger anfällig ist 
als die weit verbreiteten Nitrate (Salpetersäureester) [58]. Dieser Vorteil wurde  
damit in Verbindung gebracht, dass der aktive Metabolit des Molsidomin – SIN-
1 – spontan NO freisetzt, während organische Nitrate eine enzymatische 
Biaoaktivierung brauchen. Organische Nitrate sind „Prodrugs“ und können erst 
nach NO-Freisetzung die Guanylylcyclase und damit die cGMP-Bildung 
stimulieren. Die Enstehung von NO aus organischen Nitraten ist in Gegenwart 
von SH-Donatoren (wie Cystin) möglich und der enzymatische Stoffwechselweg 
ist Cytochrom P450-abhängig. Molsidomin bzw. sein aktiver Metabolit setzt 
dagegen direkt NO frei.  
Auf der Basis der hier erhobenen Daten der NOx-Spiegel in Plasma und Urin 
scheint Molsidomin die effektivere Wirkung einer NO-Donation auszumachen. 
Sicherlich mag das für den renalen und glomerulären Bereich allein nicht 
zutreffen, da NO - freigesetzt via SIN-1 - unspezifisch über den gesamten 
Körper verteilt wird [58]. Im Gegensatz dazu vermag eine L-Arginin-Gabe eine 
präzisere NO-Donation zu fördern, da dieser Stoffwechselweg NO exakt dort 
freisetzt, wo es physiologischerweise generiert wird. Das bedeutet, dass die 
Signal-Transduktionskaskade, die für die Wirkungen des NO benötigt wird, 
bereitgestellt ist. Die Ergebnisse, die im Rahmen der akuten, normotensiven 
renalen Matrixakkumulation gefunden wurden, stehen im Einklang mit neueren 
Daten, die in einem chronischen Erkrankungsmodell erhoben wurden [62]. Hier 
wurde eine Nephrektomie unter gleichzeitige Ligatur von zwei bis drei 
Gefäßzweigen der A. renalis der verbliebenen Niere durchgeführt. Diese renale 
Massenreduktion führt zu Hypertension. Das hier eingsetzte Molsidomin 
normalisierte den Blutdruck, reduzierte teilweise die Proteinurie und verbesserte 
die Überlebenszeit der Versuchstiere. Im Vergleich zu dem ebenfalls 
eingesetzten Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACE-Hemmer) 
Lisinopril war aber die NO-Donation mit Molsidomin dennoch weniger effektiv. 
Weitere günstige Wirkungen des Molsidomin konnten andere Studien von Attia 
et al. und Öztürk et al. darstellen. In der ersten Arbeit wurde ein 

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Ischämie/Reperfusions-Model der Niere verwendet, die zweite Studie arbeitete 
mit einer durch Hypercholesterinämie induzierten Nephropathie [78;64]. Aber 
auch negative Wirkungen dieses NO-Donors wurden in einer weiteren Arbeit 
über Molsidomin in Zusammenhang mit dem Modell der proteinurischen 
Adriamycin induzierten Nephropathie beschrieben [63], in der Moslsidomin die 
renale kortikale Lipidperoxidation förderte. Dieser ungünstige Effekt wurde mit 
einer prooxidativen Aktivität in Zusammenhang gebracht, die NO-Donoren 
ausbilden können, denn freigesetztes NO besitzt eine zyto- und 
bakteriotoxische Wirkung. Reagiert NO mit einem Superoxid-Anion so 
entstehen Peroxinitrit und nach Zerfall Hydroxylradikale, eine sehr stark 
oxidative Verbindung, die zur Abtötung von Mikroorganismen führt, aber eben 
auch zur Gewebsschädigung beitragen kann [119;120;121]. 
4.4 
Effekte auf die NOx-Konzentrationen in Blutplasma und Urin 
In dieser Arbeit wurden Nitrat/Nitrit-Spiegel in beiden Versuchsprotokollen 
bestimmt. Blutplasma- oder Urin-Spiegel der NO-Abbauprodukte Nitrat/Nitrit 
werden als Indikator für die endogene NO-Produktion verwendet [71]. Die 
Verknüpfung zwischen L-Arginin-Gabe, NO-Generation und den günstigen 
Wirkungen auf die renale Fibrose führte zu der Annahme, dass die Aktivierung 
des L-Arginin/eNOS-Stoffwechselweges ein dafür verantwortlicher 
Mechanismus ist [71;113;72].  In beiden Versuchsprotokollen konnte die NO-
Donation mit Molsidomin die NOx-Spiegel signifikant erhöhen. Sieben Tage 
nach Induktion der Glomerulonephritis stiegen die Urin-NOx-Spiegel auf das 
2.0-fache und die Blutplasmaspiegel stiegen auf das 1,5-fache verglichen mit 
den NOx-Spiegeln der anderen Versuchsgruppen. Auch in Versuchsprotokoll 2, 
12 Tage nach Krankheitsinduktion, stiegen die NOx-Konzentrationen in Plasma 
und Urin auf das 1,6-fache bzw. das 1,4-fache an. 
Diese Ergebnisse sind sicherlich deskriptiv zu bewerten und beweisen NO als 
alleinigen Mediator nicht. Die NOx-Spiegel in Plasma und Urin repräsentieren 
die NO-Generation des gesamten Körpers und sind nicht sensitiv genug, um 
Veränderungen im renalen NO-Stoffwechsel zu beschreiben [71]. Die L-Arginin 
Gabe erhöhte die NOx-Spiegel in Plasma und Urin wenig, aber nicht signifikant 
in der Phase der Gewebsreparation der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis. Auch in 

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