Microsoft Word Dissertation-Ute-Daig-05. 09. 05. doc

 
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anderen Studien wurde die Hemmung der NO-Synthese parallel zu L-Arginin-
Administration angewendet, um den L-Arginin/NO-Stoffwechselweg zu 
untersuchen [72;73]. Eine Arbeit von Ribeiro et al. konnte zeigen, dass 
systemische Hemmung der NO-Synthese mit hoher Dosis des Inhibitors L-
NAME zu renaler Fibrosierung führt [74]. Es ist aber auch zu bedenken, dass in 
Gegenwart einer vorbestehenden Nierengewebsschädigung eine NO-Inhibition 
die renale Matrixexpansion in synergistischem Sinne fördern kann. Das 
bedeutet, dass eine Umkehr der günstigen Wirkungen einer erhöhten L-Arginin 
Gabe nicht unbedingt beweisend für die NO-Abhängigkeit des 
Stoffwechselweges sein muß. Um diese möglichen methodischen Grenzen zu 
überwinden, wurde sich in dieser Arbeit für eine zweifache pharmakologische 
Herangehensweise entschieden, nämlich der NO-Synthese-Hemmung mit L-
NAME und einer NO-Donation via Molsidmin.  
4.5 
TGF-ß und NO 
Diese Ergebnisse der kultivierten Glomeruli deuten ferner darauf hin, dass NO 
mit der TGF-ß-Überexpression in vivo interagiert und dass die Matixexpansion 
direkt mit einem blutdruck-unabhängigen Mechanismus verknüpft zu sein 
scheint. Der NO-Donor DETA NONOate reduzierte die TFG-ß-Produktion direkt 
in kultivierten Glomeruli nephritischer unbehandelter Tiere und in denen 
gesunder Kontrolltiere. Diese Daten sind übereinstimmend mit den Ergebnissen 
einer Studie von Craven et al. [45]. In unter Zusatz eines NO-Donors kultivierten 
Ratten-Mesangialzellen, wurde ebenfalls eine deutliche Reduktion der TGF-ß 
Produktion und der damit nachfolgenden Kollagensynthese gefunden. Dieses 
Ergebnis fand sich auch bei gleichzeitiger Kultivierung der Mesangialzellen mit 
endothelialen Zellen innerhalb dieser Studie [45]. Andere Arbeiten konnten 
zeigen, dass NO-Gabe in vitro die Matrixproteinsynthese in Mesangialzellen 
und glatte Gefäßmuskelzellen von Ratten reduzierte [73]. Diese Ergebnisse 
lassen vermuten, dass hier ein direkter, parakriner Mechanismus vorliegt, der 
sowohl bei fibrotischen Nierenerkrankungen in vivo eine Rolle spielt, als auch 
für die antifibrotischen Wirkungen des L-Arginin relevant ist, die bei 
hypertensiver renaler Fibrose beobachtet wurde.  

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4.6 Proteinurie 
Die Ausscheidung von Proteinen im Urin ist ein Zeichen glomerulärer 
Schädigung und für die Glomerulonephritis charakteristisch. In beiden 
Versuchsprotokollen stieg die Proteinurie nach Induktion der Anti-Thy-1-
Glomerulonephritis signifikant an, aber durch die Gabe von L-Arginin, 
Molsidomin oder die Kombination L-Arginin und NOS-Inhibitor L-NAME wurde 
keine weitere Beeinflussung auf diesen Krankheitsparameter beobachtet. Die 
Induktion der Erkrankung wurde im Hinblick auf die glomeruläre Schädigung 
erreicht. Im Gegensatz zur Proteinproduktion der Fibroseparameter TGF-ß, 
Fibronektion, PAI-1 und der mRNA-Expression dieser Parameter wurde in 
dieser Arbeit die Proteinurie nicht durch die Herangehensweise, die renale  NO-
Synthese zu verändern, beeinflusst. Mit Blick auf die erhöhte L-Arginin-Zufuhr 
wurde dieses Ergebnis auch in einer anderen Studie der Anti-Thy-1-
Glomerulonephritis gefunden [54]. Die Gründe für dieses Phänomen sind 
unklar. Es könnte aber sein, dass sie im Zusammenhang mit dem Model der 
Anti-Thy-1-Glomerulonephritis zu sehen sind. Es ist bereits beschrieben 
worden, dass manche Rattenstämme keine Proteinurie im Rahmen dieser 
Erkrankung entwickeln, während bei anderen Stämmen das Ausmaß der 
Proteinurie weit mehr als das der fibrotischen Gewebsantwort variiert [102]. 
Dies hängt auch mit der Art des Antikörpers oder des Antiserums zusammen, 
welches zur Krankheitsinduktion verwendet wird [54]. 
4.7 
L-Arginin – eine Aminosäure mit gegensätzlichen Wirkungen 
Auch für eine erhöhte L-Arginin-Zufuhr sind günstige Effekte wie auch negative 
Ergebnisse auf den Krankheitsverlauf in verschiedenen Modellen dokumentiert 
worden. In immunvermittelten Nierenerkrankungen mit einer vermehrten 
Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) [10;35]. NO, dass in hohen 
Konzentrationen durch die iNOS produziert wurde, vergrößert den renalen 
Gewebeschaden (z.B. NO-vermittelte Zell-Lyse) und ist über diesen 
Mechanismus ein starker Stimulus für die Expression des profibrotisch 
wirkenden Zytokins TGF-ß. Je größer der Gewebschaden ist, desto höher ist 
die nachfolgende Expression des Zytokins. Eine L-Arginin-Gabe sowie die 

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Induktion der iNOS im Zusammenhang mit einem progressiven Krankheitsbild 
wurde in Modellen des hypoxischen Lungenschaden, der toxischen Kolitis und 
im Rahmen der Hirnreperfusion dokumentiert [85;86;87].  
In experimentellen Nierenerkrankungen konnte diese induzierbare NO-
Synthase als ein Schlüssel-Mediator identifiziert werden, der sowohl im 
Rahmen der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis für die Mesangialzellyse, als auch 
bei der murinen Lupusnephritis, der Nierentransplantatabstoßung und der 
akuten Tubulusnekrose für den Gewebeschaden verantwortlich gemacht wurde 
[51;80;81;82]. Auch in humanen renalen Erkrankungen wie der 
mesangioproliferativen Glomerulonephritis, der Wegener´schen Granulomatose 
und bei der Abstoßungsreaktion von Nierentransplantaten wurde eine hohe 
Rate an Proteinexpression der iNOS und ihrer mRNA festgestellt [10;83]. Diese 
Daten korrelierten mit den histologischen Befunden des renalen Schadens und 
mit einem Verlust der Nierenfunktion [83]. Die diätetische L-Arginin-Gabe führte 
auch in anderen Studien zu einem höheren immun-vermittelten 
Gewebeschaden mit nachfolgender Matrixakkumulation während der akuten 
Phase der Mesangialzellyse der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis [35]. Sie zeigte 
gleiche negative Wirkungen mit beschleunigter renaler Fibrosierung und 
verkürzter Überlebenszeit im chronischen Modell der experimentellen 
Lupusnephritis bei MRL/lpr Mäusen [84].  
Im Rahmen der Infiltration inflammatorischer Zellen scheint der Effekt einer 
erhöhte L-Arginin-Zufuhr mit dem experimentellen Modell zu variieren. In der 
experimentellen obstruktiven Nephropathie und der Puromycin-induzierten 
Nephrose konnte die Gabe dieser Aminosäure die Zellinfiltration reduzieren 
[88]. Auch in einer Reihe von hypertensiven renalen Erkrankungen wurde das 
Krankheitsbild positiv beeinflusst [88;89;90]. Diese günstigen Effekte sind 
wahrscheinlich auf die Involvierung der endothelialen NOS zurückzuführen. In 
normotensiven Modellen wie der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis reduzierte die 
L-Arginin-Zufuhr ebenfalls die Zeichen der renalen Fibrose, wenn die 
Aminosäure nach der Verletzungsphase dieses Erkrankungsmodells gegeben 
wurde [54]. Auch bei kardiovaskulären Erkrankungen, wie Hypertension, 
Herzversagen, Erkrankungen der peripheren Arterien und der Herzkranzgefäße 
konnten günstige Wirkungen der L-Arginin-Gabe festgestellt werden [91]. Für 

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