Synaptic elimination and the complement system in

Jonny Daborg 

35 

trophic factors to the cell (Hardingham and Bading 2010). Moreover, LTD is 

dependent  on  the  apoptosis  protein  caspase-3  (Li  et  al.  2010b).  It  is 

conceivable that excessive LTD in the absence of LTP drives the neuron to 

apoptosis. In this respect it is interesting to note that overexpression of NP1 

increases the levels of activated caspase-3, the number of apoptotic cells in 

neuronal  cultures  (Abad  et  al.  2006)  and  that  caspase-3  is  increased  in 

synaptosomes from AD brains compared to controls (Louneva et al. 2008). In 

addition,  NP1  knockdown  rescues  these  cells  from  Aβ  induced  toxicity 

(Abad  et  al.  2006).  Moreover,  post-mortem  analyses  of  AD  brains  have 

shown  that  NP1  is  associated  with  senile  plaques  and  the  synaptic  protein 

SNAP-25 (Abad et al. 2006). 

5.1.6

 

Summary of the model 

To sum up, Aβ inhibits LTP and promotes LTD. This leads to cleavage of 

NPR,  which  enables  AMPARs  with  associated  NPs  to  escape  the  synaptic 

cleft,  as  they  get  overrun  by  complement  binding  to  the  NPs  they  attract 

microglia  that  engulf  the  synapse.  The  declining  numbers  of  non-plastic 

synapses manifest as anterograde amnesia in the patient; decreasing synapse 

numbers  and  extensive  LTD  ultimately  leads  to  accumulating  apoptosis 

promoting  factors  and  the  subsequent  death  of  neurons,  manifesting  as 

retrograde amnesia, and in the end, death of the patient. The model should be 

regarded as a working hypothesis, and is in need of rigorous testing. Outlined 

below is a discussion on how the results presented in this thesis render some 

support for some of the steps in the model. 

5.2

 

The present results in relation to the 

model 

RAGE has been implicated in the production of Aβ (Cho et al. 2009), as well 

as the transport of Aβ from the periphery to the brain over the blood brain 

barrier  (Deane  et  al.  2003).  Thus,  the  82S  variant  of  the  RAGE  receptor, 

which has an increased ligand binding affinity (Hofmann et al. 2002; Osawa 

et  al.  2007),  could  lead  to  increased  levels  of  Aβ.  Although  we  did  not 

observe any  associations  of  AGER  genotypes  with  Aβ  levels,  it is  possible 

that such an association is visible only in the early stages of the disease, since 

high affinity would be most relevant in a context of low ligand concentration. 

Moreover,  RAGE  has  been  shown  to  mediate  the  Aβ-inhibition  of  LTP 

(Arancio et al. 2004; Origlia et al. 2009; Origlia et al. 2008), and to activate 

microglia (Bianchi et al. 2010). Aβ levels, LTP-inhibition, and activation of 

microglia are all important features of the proposed model, and by linking the 

---

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

36 

82S  allele  of  AGER  to  AD,  we  have  provided  circumstantial  evidence  in 

support of the model. 

Complement mediated synaptic elimination is a key feature of the proposed 

model. Our results suggest that synapses in the hippocampus are eliminated 

through the actions of the complement system. This is a basic requirement for 

the model to hold up, since AD pathology primarily affects the hippocampus. 

These  results  were  obtained  in  animal  experiments;  mice,  do  not  become 

demented, however, and these results are in need of confirmation in humans. 

If  true,  however,  a  prediction  that  follows  is  that  CSF  complement  levels 

would  be  altered in  AD  as  a  result  of  on-going  synapse  elimination in  the 

hippocampus. Therefore, we investigated the levels of complement proteins 

in CSF from AD patients. Our results revealed a trend towards higher levels 

of  complement  in  CSF  from  AD  subjects,  thus,  supporting  the  model  by 

suggesting increased complement activation in patients diagnosed with AD. 

In light of the previous findings linking aberrant complement regulation to 

AD,  we  hypothesised  that  some  SNPs  in  genes  encoding  complement 

proteins  could  be  associated  with  AD  diagnosis.  The  selected  SNPs  did, 

however,  not  show  any  associations  with  diagnosis  of  AD.  An  association 

would have had to be regarded as support for the model, but the fact that we 

did  not  find  any  associations  do  not  really  speak  against  it.  Moreover,  the 

results  were  likely  a  consequence  of  an  overestimated  effect  size  on  our 

behalf, to detect the differences with a satisfactory precision, a larger sample 

size  would  have  been  needed.  We  did,  however,  find  an  association  of 

C2/CFB genotype with MMSE and t-tau in AD patients. This is interesting 

since CFB is a part in the alternative pathway of the complement cascade; 

this  pathway  mainly  functions  to  amplify  the  cascade  and  would  thus  not 

initiate it. This could mean that AD patients that carry the minor CFB allele 

have  a  more  intense  complement  cascade,  and  thereby  more  adverse 

symptoms of the disease (i.e. lower MMSE and higher t-tau). This reasoning 

also lends some support to the model, in which complement activation is one 

of the key events. 

A wide range of methods has been used during the work on this thesis, thus 

approaching a holistic view on the subject. The downside of this, however, is 

that  it  limits  the  depth  of  the  investigation.  My  primary  interest  has  been 

disease mechanisms and pathogenesis, a subject that is often researched by 

use of animal models. I have mostly studied human subjects, however. This 

is  of  major  importance  since  only  humans  develop  AD.  Regrettably,  our 

material  was  somewhat  heterogeneous  with  respect  to  age  between  the 

---