Synaptic elimination and the complement system in

Jonny Daborg 

33 

Perhaps compromised Aβ clearance is an initial culprit in SAD, followed by 

positive feedback loops, including RAGE, which will increase the production 

of Aβ when the scales tip over. 

5.1.2

 

Altered synaptic plasticity by A

β 

Aβ inhibits LTP (Chang et al. 2006; Chapman et al. 1999; Kamenetz et al. 

2003;  Klyubin  et  al.  2008;  Knobloch  et  al.  2007;  Shankar  et  al.  2008; 

Townsend et al. 2007; Walsh et al. 2002) and promotes LTD (Cheng et al. 

2009;  Hsieh  et  al.  2006;  Li  et  al.  2009).  Several  mechanisms  have  been 

proposed (Pozueta et al. 2012); of particular interest is a study showing that 

Aβ  blocks  glutamate  uptake,  thereby  altering  the  induction  thresholds  for 

LTP and LTD, such that LTD is promoted on the expense of LTP (Li et al. 

2009). 

“What  about  tau?”  some would  ask.  Tau is  most  certainly  involved  in  AD 

pathogenesis (Hardy et al. 1998). No FAD-mutations are found in the gene 

encoding  tau,  however.  Mutations  do  exist  in  tau,  and  causes  dementing 

disorders  such  as  frontotemporal  dementia  with  Parkinsonism,  this  is, 

however,  not  associated  with  any  Aβ  pathology  (Hardy  and  Selkoe  2002). 

Thus, it seems that in AD, Aβ is the causative agent, and that tau follows. 

Nevertheless,  tau  has  been  shown  to  be  necessary  for  Aβ  to  inhibit  LTP 

(Shipton et al. 2011) suggesting that Aβ is sufficient to initiate the pathologic 

cascade, but also that tau is necessary for its continuing rampage. 

A  possible  reason  for  the  shift  towards  LTD  could  be  an  increased  tonic 

NMDAR signalling since it has been shown that increasing the extracellular 

concentration of glutamate by blocking the glutamate uptake promotes LTD 

(Li  et  al.  2009;  Yang  et  al.  2005).  Additional  findings  pointing  towards 

dysregulation  of  NMDARs  in  AD  are those  that  have  implicated  the  prion 

protein in Aβ pathophysiology (Stys et al. 2012; You et al. 2012; Parkin et al. 

2007;  Griffiths  et  al.  2011).  The  prion  protein  regulates  NMDAR 

desensitisation,  and  it  has  been  shown  that  Aβ  perturb  this  function  of  the 

prion protein, thus increasing the tonic activity of these receptors. This could 

potentially explain the findings of Aβ-induced excitotoxicity as well as the 

shift towards LTD and eventually apoptosis. 

5.1.3

 

Synapses are marked for destruction 

A  possible  link  between  LTD  and  elimination  of  synapses  is  a  family  of 

proteins  called  neuronal  pentraxins  (NP).  These  have  been  shown  to  be 

necessary for LTD in the hippocampus (Cho et al. 2008) and serve as binding 

sites for C1q (Perry and O'Connor 2008). Moreover, the levels of certain NPs 

---

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

34 

are  increased  in  FAD  CSF  (Ringman  et  al.  2012).  NP1  and  NP2  (a.k.a. 

NARP)  are  secreted  molecules  that  bind  to,  and  cluster  AMPARs.  NP 

receptor (NPR) is a transmembrane protein that binds to AMPAR and NP1 

and  NP2,  thereby  potentially  anchoring  AMPARs  in  the  synaptic  cleft. 

Stimulation of  LTD (which  would be increased  by Aβ)  also stimulates  the 

enzyme tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE) to cleave the 

transmembrane domain of NPR, thus releasing it from the membrane (Cho et 

al.  2008).  This  event  is  associated  with  endocytosis  of  AMPAR  and  LTD 

(Cho et al. 2008). One can speculate that the released AMPAR-NP complex, 

act as an initiation point for the complement cascade when it moves outside 

the  synaptic  cleft.  The  complement  proteins  that  would  then  bind  to  the 

AMPAR-NP  complex  could  be  of  various  origins.  The  main  source  of 

complement  proteins  in  the  body  is  the  liver.  A  compromised  blood-brain 

barrier can give peripheral complement access to the brain. This could be of 

pathological relevance, and it is interesting to note that Aβ-RAGE interaction 

can disrupt the blood-brain barrier (Kook et al. 2012). This pathway is not 

necessary, however, since complement is also produced in the brain. In the 

brain, complement components are secreted by both glia and neurons, mainly 

during  development,  but  also  in  the  adult  brain  in  response  to  disease  or 

trauma  (Veerhuis  et  al.  2011;  Stephan  et  al.  2012).  Interestingly,  Aβ  can 

modulate complement activation (Wang et al. 2009), and knockout of C1q in 

a  mouse  model  of  AD  reduced  the  decrease  in  synapse  markers  and 

activation of glia, otherwise observed in this model (Fonseca et al. 2004). 

5.1.4

 

Engulfment of synapses by microglia 

Several scenarios could follow once complement has marked a synapse. The 

complement  cascade  might  reach  its  final  stage  in  forming  the  membrane 

attack  complex  with  subsequent  lysis  of  the  synapse  as  a  consequence. 

Another  possibility  would  be  that  the  complement  molecules  act  as  a 

phagocytosis signal, attracting microglia that would respond by engulfing the 

synapse. Microglia have been implicated in the events of synaptic elimination 

by  impairing  their  motility,  and  the  observation  of  synaptic  proteins  in 

microglial  endosomes  (Paolicelli  et  al.  2011).  Since  hindering  microglial 

motility impairs synaptic elimination, their role is conceivably beyond merely 

engulfing debris from cell-autonomous elimination. Therefore it seems more 

likely that complement marks synapses for elimination, and that this process 

is carried out in a most direct manner by phagocytosing microglia. 

5.1.5

 

Neuronal death 

An  interesting  consequence  of  fewer  synapses  is  that  it  means  less  LTP, 

which aside from impaired learning abilities, also would lead to a decrease of 

---