Synaptic elimination and the complement system in

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

30 

present  study.  However,  the  correlations  of  complement  factors  with  age 

were  not  straight-forward.  When  examining  correlations  in  the  four 

subgroups separately, the correlations remained in controls and stable MCI 

patients, but disappeared in the AD subgroups, in spite of a large age span in 

those groups as well (Table 1, paper III). 

As expected, T-tau and P-tau levels were correlated in both groups. T-tau and 

P-tau  were  also  correlated  with  age,  Aβ42  and  CR1  in  the  non-demented 

subjects. In AD patients, on the other hand, we observed a weak correlation 

between MMSE and Aβ42, MMSE and C4. 

In conclusion, the results of this study speak for complement involvement in 

the disease process occurring in patients with AD. None of the complement 

proteins  C3,  C4  and  CR1  are,  however,  suitable  as  CSF  biomarkers  for 

clinical use. 

4.4

 

Complement gene SNPs in AD 

Clearly  the  genes  of  the  complement  system  are  interesting  as  candidate 

susceptibility genes for AD. CR1 and CFH have been implicated by previous 

studies (Harold et al. 2009; Lambert et al. 2009; Naj et al. 2011; Seshadri et 

al. 2010; Zetterberg et al. 2008; Ferrari et al. 2012; Hu et al. 2011). For the 

present gene association study, we selected genes that had previously been 

found  associated  with  the  neurodegenerative  disease  age-related  macular 

degeneration  (AMD)  which  in  turn  is  epidemiologically  linked  to  AD 

(Kaarniranta et al. 2011; Kirby et al. 2010). These genes were: C2, C3, and 

the gene encoding complement factor B (CFB). We also included CR1, since 

this gene has been associated with AD in several genome wide association 

studies (Harold et al. 2009; Lambert et al. 2009; Naj et al. 2011; Seshadri et 

al. 2010; Ferrari et al. 2012; Hu et al. 2011). 

No  significant  associations  between  the  investigated  SNPs  and  risk  of  AD 

were detected in our material (Table 3, paper IV). C2/CFB, (these two genes 

are tightly linked, and therefore inherited together) however, was associated 

with  MMSE  and  T-tau  in  AD  subjects;  since  the  ORs  are  in  the  same 

direction as in previous studies on AMD (Sun et al. 2012) and the overlaps of 

the confidence intervals are substantial, it is quite possible that we failed to 

detect an actual association in this study. The same rational goes for the CR1 

replication.  Meta-analysis  of  the  SNP  investigated  here  ends  up  with  an 

OR=1.17  (www.alzgene.org)  and  is  well  within  our  estimated  CI=(0.84  – 

1.37),  thus  our  result  supports  rather  than  refutes  the  previously  found 

associations. 

---

Jonny Daborg 

31 

In  conclusion,  the  study  failed  to  detect  any  associations  of  the  selected 

complement SNPs and AD diagnosis. An association of the C2/CFB SNPs 

with T-tau  levels and  MMSE  was  found. These two parameters  reflect  the 

seriousness of the symptoms, and the association lends some support to the 

hypothesis of aberrant complement regulation in AD. 

---

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

32 

5

 

DISCUSSION 

In the present thesis I have explored some predictions of the hypothesis that 

AD is primarily a synaptic disorder. I have shown that a variant of the gene 

encoding the RAGE protein, which has been linked to synaptic dysfunction 

in  animal  models  of  AD,  is  associated  with  AD  diagnosis. This  study  was 

followed  by  animal  experiments  in  which  the  mechanisms  of  synaptic 

elimination in the hippocampus were investigated. Consistent with the results 

from  previous  studies  in  other  brain  areas,  we  found  that  synapses  were 

eliminated in a complement mediated manner. This finding led us to explore 

certain  neurochemical  and  genetic  aspects  of  the  complement  system  in 

patients  with  AD.  The  investigations  showed  a  trend  towards  increased 

complement levels in AD CSF, and an association of C2/CFB variants with 

MMSE and tau levels in AD patients. 

In   the   following  section   I  will   present   a   general   discussion

 

the

 

pathogenesis and pathophysiology of AD. I will present a possible sequence 

of events that lead to AD, and discuss the results presented in my thesis in 

this hypothetical context. Finally, I will give my view on the ultimate reasons 

as to why people develop AD. 

5.1

 

The events leading to AD – a proposed 

model 

The common conception is that in AD, Aβ kills neurons. This is in principal 

correct,  but  several  crucial  steps  in  the  process  have  been  overlooked. 

Without  doubt  Aβ  as  well  as  tau  are  involved  in  AD.  However,  it  is  the 

number of synapses that best predict the severity of the dementia (DeKosky 

and Scheff 1990; Scheff and Price 2003; Terry et al. 1991). This comes as no 

surprise  since  synapses  constitute  the  physical  locus  of  memory  storage. 

Lastly, AD is associated with a loss of neurons; this is, however, occurring in 

the later stages of the disease. 

5.1.1

 

It all starts with A

β 

In  FAD,  the  disease  causing  mutations  all  affect  Aβ  processing,  either  by 

favouring the more toxic 42 amino acid long variant, or by simply promoting 

production, with increased amounts as a consequence. In SAD, however, no 

such linear relationship exists. A multitude of risk factors, foremost genetic 

ones, are thought to cause the disease. Aside from ageing, APOE ε4 is the 

most  prominent  risk  factor,  and  is  known  to  be  involved  in  Aβ  clearance. 

---