Synaptic elimination and the complement system in

Jonny Daborg 

37 

diagnostic  groups;  on  the  other  hand  we  have  used  a  well  characterised 

material so the diagnoses are quite certain 

5.3

 

Final speculations on AD pathogenesis 

The proposed sequence of events leading to AD could explain how people 

get sick, but not why. The initial piece of the puzzle, the ultimate explanation, 

is still missing in the proposed model. 

A common conception is that given enough time everyone will develop AD. 

Although not proven for a fact, this notion has something to it. The question 

should perhaps not be if a person will develop AD; rather, the right question 

would  be  when.  Aging  is  the  major  risk  factor  for  AD.  I  will  argue  that 

genetics set the stage, and that over time the brain will do the rest. The neural 

network of the brain is a complex system. As such it potentially ends up in an 

attractor.  Perhaps  dementia  is  an  inevitable  point-attractor,  and  our  brains 

have evolved to handle just so many iterations, i.e. the passing of information 

through the system. The system constantly changes in response to the input it 

receives,  with  synapses  growing  stronger  and  weaker,  but  perhaps,  given 

enough  time,  many  synapses  will  have  become  so  strong  that  they  are  no 

longer  significantly  weakened,  with  a  non-plastic  network  as  a  result. This 

notion  is  supported  by  findings  showing  that  senescent  rats  have  larger 

unitary  EPSPs,  as  well  as  a  lowered  threshold  for  LTD  and  a  partially 

impaired  LTP  (Burke  and  Barnes  2010).  Aβ  is  released  in  a  stimulus 

dependent  manner  (Cirrito  et  al.  2005),  and  it  might  be  that  very  strong 

synapses  release  more  Aβ,  thus  dooming  the  surrounding  synapses,  and 

thereby  eventually  dooming  themselves.  In  this  context  it  is  interesting  to 

note that APOE ε4 transgenic mice show a loss of synapses with aging, and 

that this is accompanied with larger synapses (Cambon et al. 2000). 

Genetic background would predispose different individuals to different ages 

of  onset.  APOE  genotype,  for  instance,  is  associated  with  age  of  onset 

(Corder  et  al.  1993;  Kurz  et  al.  1996;  Poirier  et  al.  1993).  A  simple  life 

without intellectual challenges would also be a risk factor, since exposing the 

network to the same kind of input over and over again, with little variation 

would  bring  it  to  a  non-plastic  state  much  faster.  Indeed,  participation  in 

cognitively  stimulating  activities  is  associated  with  decreased  risk  of  AD 

(Wilson  et  al.  2002).  In  terms  of  the  “point-attractor  hypothesis”  sketched 

above, genetic background and types of input would determine the number of 

iterations the neuronal network of an individual can withstand. 

---

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

38 

Probably the setup of genes of a person, should also be regarded as a complex 

system, meaning that the relation between susceptibility genes and risk is not 

linear, and that clinical symptoms should be regarded as emergent properties 

of this complex system (Khachaturian 2000). Perhaps more or less specific 

combinations  of  genes  work  in  synergy,  though  in  different  ways, 

nevertheless  producing  the  same  or  at  least  similar  outcome.  In  genetic 

studies of AD we look for alleles that increase or decrease the risk for the 

disease by comparing AD subjects with normal controls. Perhaps this is not 

an optimal approach. AD is a relatively common disease, and some say that 

eventually  everyone  will  get it.  Could  it  be that  we fail to  detect  the  SAD 

causing genes because they are too common, and thus get lost in a sort of 

genetic noise? This is a conceivable scenario if these genes do indeed work in 

synergy,  by  themselves  posing  a  very  small  risk,  but  in  specific  clusters 

causing  a  great  risk.  This  highlights  the  level  on  which  future  genetic 

association  studies  should  be  made,  and  also  the  importance  of  control 

subjects. Some people grow very old without developing dementia. Although 

it  seems  as  if  Aβ  is  sufficient  to  initiate  the  events  leading  to  AD,  non-

demented elderly people can have substantial plaque pathology (Bennett et al. 

2006;  White  2009;  O'Brien  et  al.  2009;  Iacono  et  al.  2009).  Something  is 

clearly  missing  in  our  understanding  of  AD  -  perhaps  these  extraordinary 

non-demented people should be more extensively studied? 

---

Jonny Daborg 

39 

6

 

CONCLUSIONS 

I.

 

In  paper  I  we  identified  AGER,  the  gene  encoding 

RAGE, as a probable susceptibility gene for SAD. 

II.

 

In paper II we show that the key complement protein C3 

is  involved  in  elimination  of  synapses  in  the 

hippocampus of mice, and that the subsequent increase 

of  synapses  that  follow  deletion  of  C3  is  partially 

compensated  by  a  reduced  release  probability  in 

glutamate synapses. 

III.

 

In paper III we concluded that C3, C4 and CR1 are not 

suitable  as  CSF  biomarkers  for  AD.  There  was, 

however,  a  trend  towards  increased  levels  of  these 

proteins in AD, and we interpret this trend as support for 

the  hypothesis  of  complement  involvement  in  AD 

pathogenesis. 

IV.

 

In the final paper of this thesis we concluded that there 

was no association of C2/CFB, C3 or CR1 with AD in 

the investigated population. This does not mean that no 

such association exists; it should rather be interpreted as 

if  the  association  exists,  the  effect  size  is  very  small. 

Finally,  we  concluded  that  there  was  an  association of 

C2/CFB with MMSE and high tau levels in AD patients. 

Thus, in the present thesis I have presented evidence in favour of viewing 

AD as a disease primarily affecting synapses. 

---