Synaptic elimination and the complement system in

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

40 

7

 

FUTURE PERSPECTIVES 

Most scientific work increases our knowledge about the world, but perhaps 

even  more  it  makes  us  realise  the  limitations  of  our knowledge.  The  work 

presented here is not different as it awakes at least as many questions as it 

provides answers for. Below I will suggest some potential future directions 

for those with interest and recourses. 

In paper I we identify an increased risk for AD in subjects with the 82S 

variant of RAGE. We speculate that the 82S variant of RAGE might be more 

effective in mediating the LTP-inhibiting action of Aβ. This could be tested 

by constructing transgenic mice that carry this variant only and evaluate how 

they respond to Aβ. Additional gene association studies could also be made 

to further tie the LTP-inhibiting effect of Aβ seen in animal studies to actual 

AD patients. Interesting candidate genes would be those encoding key LTP 

proteins, e.g. the NMDAR, protein kinase C, CAMK II. 

 

In paper II we show that C3 is involved in elimination of synapses in 

the hippocampus of mice. The natural course of direction here, would be to 

directly  investigate  the  involvement  of  the  complement  system  in  AD 

pathophysiology, e.g. if C3 KO mice are protected from Aβ-induced synapse 

elimination.  Constructing  a  double  transgenic  mouse,  deficient  in  C3,  and 

carrying human APP with a FAD mutation would be a promising approach. 

 

Although  we  concluded  that  none  of  the  investigated  complement 

proteins were suitable CSF biomarkers for AD in paper III, the CSF levels of 

several  complement  proteins  remain  unknown.  A thorough  investigation of 

complement levels, including the activation products, is definitely warranted. 

 

In  paper  IV  we  failed  to  detect  any  associations  of  the  investigated 

complement  genes,  most  likely  due  to  the  small  effect  size  of  most 

susceptibility  genes  for  SAD.  An  interesting  question  is  how  many  risk 

alleles a person can have, but not develop AD. Are the risks additive or do 

they work in synergy? Perhaps different forms of AD can be distinguished by 

specific  sets  of  susceptibility  genes.  To  test  this  holistic  hypothesis  a  very 

large material would be necessary, since most susceptibility genes are quite 

uncommon. A way to reduce the sample size, however, would perhaps be to 

only include patients with known family history. 

Be that as it may, the answer to the puzzle of AD will most likely be 

centred on synaptic function, and include the terms age and genetics. 

---

Jonny Daborg 

41 

 

---

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

42 

ACKNOWLEDGEMENT 

The  work  on  this  thesis  was  made  at  the  Department  of  Psychiatry  and 

Neurochemistry, as well as the Department of Physiology at the institute of 

Neuroscience  and  Physiology,  Sahlgrenska  Academy  at  the  University  of 

Gothenburg.  I  would  like  to  thank  all  who  have  made  this  possible,  in 

particularly: 

Henrik Zetterberg – my main supervisor. Your enthusiasm, optimism and 

ability to get things done is absolutely astonishing. Without you there would 

be no thesis. Claiming victory in advance! 

Eric Hanse – my  main co-supervisor, but as the years have passed I have 

come to regard you more as friend. I have literally put my life in your hands. 

As a scientist and teacher you set a great example, and I am really thankful 

for everything! 

Pontus Wasling  –  my  co-supervisor.  When  things  weren’t  really  working 

out,  you  were  the  first  to  acknowledge  it,  and  you  showed  some  much 

appreciated supervising skills. Thanks! 

Big thanks to everyone at the third floor and to all my collaborators! 

I especially need to thank: My – supervisor, colleague, friend. You taught me 

the  craft  of  patch-clamping,  filled  me  up  with  wine,  let  me  sleep  on  your 

couch when I lost my keys etc. etc. A good friend made of the right stuff to 

become a good supervisor! Jocke – my main field-recording fellow. Sharing, 

angst  burgers,  beer,  running,  etc.  Ilse  –  thanks  for  sharing  your  room, 

conversations about food, gardening and other non-work related things. Elin 

–  my  partner  in  doctoral  angst.  Andreas  –  realising  my  dreams  of  the 

thunder-honey  effect,  hang  in  there!  Marta  –  all  those  hours  in  that  cold 

room, thanks for persevering! Malin – my genetics sensei. Thank you! 

Finally I want to thank my family and friends for making my life easy and 

pleasant  when  not  at  work.  A  little  extra  emphasis  on:  Mamma,  Morfar, 

Ellinor, Tina, Martin and Henke. 

---

 

43 

REFERENCES 

Abad MA, Enguita M, DeGregorio-Rocasolano N, Ferrer I, Trullas R (2006) 

Neuronal pentraxin 1 contributes to the neuronal damage evoked by 

amyloid-beta  and  is  overexpressed  in  dystrophic  neurites  in 

Alzheimer's brain. The Journal of neuroscience : the official journal 

of the Society for Neuroscience 26 (49):12735-12747. 

Abrahamsson T, Gustafsson B, Hanse E (2005) Synaptic fatigue at the naive 

perforant path-dentate granule cell synapse in the rat. The Journal of 

physiology 569 (Pt 3):737-750. 

Andersen P (2007) The hippocampus book. Oxford University Press, Oxford 

; New York. 

Andersen  P,  Silfvenius  H,  Sundberg  SH,  Sveen  O,  Wigstrom  H  (1978) 

Functional characteristics of unmyelinated fibres in the hippocampal 

cortex. Brain research 144 (1):11-18. 

Arancio O, Zhang HP, Chen X, Lin C, Trinchese F, Puzzo D, Liu S, Hegde 

A,  Yan  SF,  Stern  A,  Luddy  JS,  Lue  LF,  Walker  DG,  Roher  A, 

Buttini  M,  Mucke  L,  Li  W,  Schmidt  AM,  Kindy  M,  Hyslop  PA, 

Stern  DM,  Du  Yan  SS  (2004)  RAGE  potentiates  Abeta-induced 

perturbation  of  neuronal  function  in  transgenic  mice.  EMBO  J  23 

(20):4096-4105. 

Bagri  A,  Cheng  HJ,  Yaron  A,  Pleasure  SJ,  Tessier-Lavigne  M  (2003) 

Stereotyped pruning of long hippocampal axon branches triggered by 

retraction inducers of the semaphorin family. Cell 113 (3):285-299. 

Barnes DE, Yaffe K (2011) The projected effect of risk factor reduction on 

Alzheimer's disease prevalence. Lancet neurology 10 (9):819-828. 

Barry AE, Klyubin I, Mc Donald JM, Mably AJ, Farrell MA, Scott M, Walsh 

DM, Rowan MJ (2011) Alzheimer's disease brain-derived amyloid-

beta-mediated  inhibition  of  LTP  in  vivo  is  prevented  by 

immunotargeting cellular prion protein. The Journal of neuroscience : 

the  official  journal  of  the  Society  for  Neuroscience  31  (20):7259-

7263. 

Bastrikova  N,  Gardner  GA,  Reece  JM,  Jeromin  A,  Dudek  SM  (2008) 

Synapse  elimination  accompanies  functional  plasticity  in 

hippocampal  neurons.  Proceedings  of  the  National  Academy  of 

Sciences of the United States of America 105 (8):3123-3127. 

Becker N, Wierenga CJ, Fonseca R, Bonhoeffer T, Nagerl UV (2008) LTD 

induction causes morphological changes of presynaptic boutons and 

reduces their contacts with spines. Neuron 60 (4):590-597. 

Bendlin BB, Carlsson CM, Gleason CE, Johnson SC, Sodhi A, Gallagher CL, 

Puglielli L, Engelman CD, Ries ML, Xu G, Wharton W, Asthana S 

(2010)  Midlife  predictors  of  Alzheimer's  disease.  Maturitas  65 

(2):131-137. 

---