Farmakologiya

Katta xurujli talvasalar (grand mal; tonik-klonik talvasalar)
Natriya valproat,Lamotridjin Difenin Topiramat Karbamazepin Fenobarbital Geksamidin
Epileptik status
Diazepam Klonazepam Difenin-
Lorazepam Fenobarbital-natriy Sredstva dlya narkoza
Kichik xurujli tutqanoqlar (petit mal; absense epilepsia) Etosuksimid Klonazepam Trimetin
Natriya valproat Lamotridjin
Mioklonus-epilepsiya
Klonazepam Natriya valproat Lamotridjin
II. Fokal (parstial) tutqanoq formalarida
Karbamazepin Lamotridjin Klonazepam Tiagabin Natriya valproat Fenobarbital Topiramat Vigabatrin Difenin Geksamidin Gabapentin
Bundan tashqari, tutqanoqqa qarshi dori vositalarini ta’sir qilish prinstipiga ko’ra ham tavsiflash mumkin.
Natriy kanallarini falajlovchi moddalar:
Difenin Lamotridjin Topiramat Karbamazepin Natriya valproat
T-tipdagi kalstiy kanallarini falajlovchi moddalar.
Etosuksimid Trimetin Natriya valproat
GAMK ergik tizimni faollashtiruvchi moddalar (9.1rasm)
-GAMK ni GAMK resteptorlariga ta’sirini oshiruvchi moddalar: Benzodiazepinlar, fenobarbital, (diazepam, lorazepam, klonazepam) Topiramat
-GAMK xosil bo’lishini kuchaytiruvchilar va ularni faolsizlantiruvchilarni susaytiruvchilar. Natriya valproat
-GAMK ni faolsizlanishiga to’sqinlik qiluvchilar Vigabatrin
-GAMKni neyronal va gial xujayralar tomonidan qamrab olinishini falajlovchilar Tiagabin
-Glutametrik tizim faolligini susaytiruvchi moddalar
-Presinaptik nerv oxiridan glutamat ajralib chiqishini kamaytiruvchi moddalar Lamotridjin
-Glutamat (AMRA) resteptorlarini falajlovchi moddalar Topiramat
Katta xurujli talvasalarni oldini oluvchi preparatlarga - karbamazepin, difenin, natriya valproat, fenobarbital, lamotridjin kiradi.
Fenobarbital (lyuminal) barbiturat kislotasining xosilasi bo’lib, uxlatuvchi ta’sirga ham ega. Tutqanoqni davolash uchun subgipnotik dozadan foydalaniladi. Fenobarbitalni ta’sir qilish mexanizmi GAMK ergik tizimni faollashtirishga bog‘liq. GAMK ning makromolekulyar barbiturat resteptorlariga, resteptor kompleksiga ta’sir qilib, GAMK faoliyatini oshiradi (7 bo’lim). Fenobarbitalni tutqanoqa qarshi ta’siri epileptigen o’choqda neyronlar qo’zg‘aluvchanligini va neyronlardan impulslarni tarqalishini kamaytiradi. Natijada preparatni tinchlantiruvchi va uxlatuvchi ta’sirlari namoyon bo’ladi. Fenobarbital kumulyastiya xususiyatiga ega bo’lib, uzoq muddat qo’llanilganda o’rganib qolish va tobelik rivojlanadi. Gidantoin xosilalaridan difenin (fenitoin, difenilgidantoin, dilantin,) tanlab tutqanoqqa qarshi ta’sirga ega. Preparat natriy kanallarini falajlab, epileptigen o’choqdan impulslarni tarqalishiga to’sqinlik qilib, talvasa rivojlanishini oldini oladi. Difinin oshqozon ichak tizimidan yaxshi so’riladi. Biotransformastiya jarayoni jigarda kechadi. Shu bilan birga difinin fenobarbital kabi jigar mikrosomal fermentlarini faolligini oshiradi. Difininni metabolitlari va o’zgarmagan qismi buyrak orqali chiqib ketadi.Difenin ham ahamiyatsiz darajada kumulyastiya xususiyatiga ega. Difenin fenobarbitaldan farq qilib, MNS faoliyatini susaytiruvchi xususiyatga ega emas (terapevtik dozada uyquchanlik chaqirmaydi, tinchlantiruvchi ta’siri yo’q yoki kam namoyon bo’ladi). Difenin qo’llanilganda neyrogen buzilishlar kuzatilishi mumkin (bosh aylanishi, ataksiya,titroq, nistagm, diplopiya va boshqalar). Ba’zan giperplastik gingivit kuzatilishi mumkin (milkni shilliq qavatini o’sishi). Difenin qitiqlovchi ta’sirga ega bo’lganligi tufayli ko’ngil aynash, qayd qilish, turli xil teri toshmalari kuzatilishi mumkin.

1. 
   Ko’z olmasini noaniq xarakati. (grekchadan - nystagmos uyqu, dremota)
   
2. 
   Buyumlarni ikkitadan ko’rinishi ( grekchadan diploos - ikkita, ops – nigox).
   

Tutqanoqni epileptik status turida (uzoq vaqt to’xtamaydigan katta tutqanoq xuruji) benzodiazepin xosilasidan diazepam (sibazon), lorazepam va klonazepamni vena ichiga yoki rektal yuborish juda yaxshi natija beradi. Bu preparatlarni ta’sir qilish mexanizmi GAMK –ergik sistemani faollashtirishiga bog‘liq. Tutqanoqqa qarshi moddalarning GAMK –ergik sistemaga yo’naltirilgan ta’siri. Fokal tutqanoq turida karbamazepin, topiramat, difenin, vigabatrin, gabapentin, geksamidin, fenobarbital va boshqalar qo’llaniladi. Karbamazepinni uzoq ta’sir qiluvchi tegretol StR preparati ishlab chiqarilgan. Tutqanoqni bu turida karbamazepin keng qo’llaniladi (stazepin, tegretol,finlepsin). Kimyoviy strukturasi bo’yicha dibenzazepin xosilasiga kiradi. Uning tutqanoqqa qarshi ta’siri natriy kanallarini falajlanishiga bog‘liq. Bu preparatni avzalligi shundan iboratki, tutqanoqqa qarshi ta’siri psixotrop ta’sir bilan birga namoyon bo’ladi. Karbamazepin qabul qilgan bemorlarda kafiyat yaxshilanadi va atrofdagilar bilan muloqat oshadi. Bu esa sostial va professional tiklanishni engillashtiradi. Karbamazepin katta tutqanoq xurujlarida xamda tutqanoqni aralash formalarida ham qo’llaniladi. Karbamazepin qo’llanilganda ba’zi bir nojo’ya xolatlar kuzatilishi mumkin: dispeptik o’zgarishlar, bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, uyquchanlik, akkomodastiyani buzilishi va boshqalar. Preparat psixomator reakstiyalarni susaytiradi, shuning uchun transport haydovchilariga buyurilmaydi.Karbamazepin ta’sirida bemorlarni etil spirtini ko’taruvchanligi pasayadi. Allergik reakstiyalar, leykopeniya, yoki trombostitopeniya kuzatilsa preparat buyurilishi to’xtatiladi. Shuning uchun periferik qon taxlili doimiy ravishda o’tkazib turilishi lozim. Tutqanoqqa qarshi topiramat (topamaks) preparati sulfamat o’rnini bosuvchi monosaxarid (d-fruktoza xosilasi) hisoblanadi. Bu preparat xujayra membranasi potenstialiga bog‘liq bo’lgan natriy kanallarini falajlaydi, xamda GAMK ni GAMK _a-resteptorlariga ta’sirini kuchaytiradi. Bundan tashqari bu preparat glutamat (AMRA) resteptorlarini faolligini susaytiradi. Preparat fokal va umumiy tonik –klonik talvasalarda qo’llaniladi. Nojo’ya effektlariga MNS funkstiyasini buzilishi, (ataksiya, bosh aylanishi, charchoqlik, uyquchanlik) gepatotoksik ta’sir, urolitiaz.
Tiagabin (nipekot kislota xosilasi) fokal epilepsiyada qo’llaniladi. Bu modda neyronlar va glieya tomonidan GAMK ni qayta tutib qolinishini falajlaydi. Bu esa sinaptik yoriqlarda GAMK konstentrastiyasini oshiradi va uning tormozlovchi effektini davomli qiladi. Ichakdan yaxshi so’riladi. Bosh aylanish, asab buzilishi, depressiya, uyquchanlik kabi nojo’ya effektlar kuzatilishi mumkin. Fokal tutqanoqda vigabatrin (U-vinil GAMK) ham samara beradi. Vigabatrin GAMK - transaminaza ni qaytmas falajlaydi, GAMK inaktivastiyasiga to’sqinlik qiladi. Shunga javoban GAMK ni tormozlovchi ta’siri kuchayadi. Hazm qilish tizimidan yaxshi va tez so’riladi, biosamaradorlik -60%, t_1/2 ~ 6-8 soat. Nojo’ya effektlariga uyquchanlik, bosh aylanish, es xushni chalkashligi, ko’rish qobiliyatini buzilishi. Odatda boshqa preparatlar samaradorsiz bo’lganda qo’llaniladi. Fokal tutqanoqni davolash uchun GAMK ning yangi analogi – gabapentin (neyrontin) tavsiya qilingan. Bu preparat stiklogeksansirka kislotasining xosilasi bo’lib, ta’sir qilish mexanizmi noaniq. Preparat anksiolitik va og‘riq qoldiruvchi xususiyatga ega. Kichik tutqanoq xurujlarini oldini olish uchun asosan etosuksimid, natriy valproat, klonazepam, lamotridjin va trimitin qo’llaniladi.Karbamazepin uch shoxli nervni nevralgiyasini davolash uchun qo’llaniladigan modda sifatida ma’lum.Etosuksimid (suksilep) sukstinimidlar guruxiga kiradi, T-tipdagi kalstiy kanallarini falajlaydi. Kichik tutqanoq xurujlarini profilaktikasi uchun asosiy preparat hisoblanadi. Etosuksimid trimetinga qaraganda kam zaxarli, lekin qo’llanilganda (kam xolatda) qon yaratish a’zolarida va buyrak faoliyatida jiddiy o’zgarishlarni chaqirishi mumkin. Bundan tashqari dispeptik o’zgarishlar, bosh aylanishi, bo’shashishlik, charchoqlik kuzatilishi mumkin. Etosuksimid bilan davolanganda albatta qon tarkibini nazorat qilish shart.
Trimetin (trimetadion, tridion oksazolidin xosilasi). Orqa miya polisinaptik reflekslarini susaytiradi.)Trimetin T-tipdagi kalstiy kanallarini falajlab (14.3 bo’lim), kalstiy ionlarini neyronlar ichiga kirish jadalligini susaytiradi. Trimetin oshqozon ichak tizimidan yaxshi so’riladi, jigarda metabolizmga uchrab, metabolitlari buyrak orqali organizmdan chiqib ketadi.Trimetinga xos bo’lgan nojo’ya effektlar tinchlantiruvchi ta’sir va gemeralopiya. Og‘ir asoratlar qoldirishi mumkin ya’ni: terini allergik jaroxatlanishi, qon yaratilish a’zolarida o’zgarish (aplastik anemiya, agranulostitoz), jigar va buyrak funkstiyalarining buzilishi. Shuning uchun trimetin bilan davolanayotgan bemorlarda doimiy ravishda qon yaratilish a’zolarini, jigar, buyrak faoliyatini nazorat qilish lozim. Kichik tutqanoq xurujlarida valproat natriy qo’llaniladi.
Kichik tutqanoq xurujida va tutqanoqning boshqa formalarida benzodiazepin unumlaridan klonazepam (antelepsin) keng ishlatiladi. Preparat ta’sir qilish mexanizmiga ko’ra boshqa benzodiazepin moddalariga o’xshash. Lamotridjin (lamiktal) yangi preparatlar qatoriga kiradi. Kimyoviy strukturasi bo’yicha feniltriazin unumiga kiradi. Ta’sir qilish mexanizmi natriy kanallarini falajlanishiga, xamda presinaptik membranalardan qo’zg‘atuvchi aminokislotalarni ajralishini kamayishiga bog‘liq. Preparatni enteral yuborilganda to’liq so’riladi, uzoq vaqt ta’sir ko’rsatadi. Demak, jigar va buyrak funkstiyalarini xisobga olib, dori dozasi olinadi. Ayniqsa, lamotridjinni jigar mikrosomal fermentlari faoliyatiga ta’sir qiluvchi preparatlar bilan kombinirlangan xolda qo’llanilganda ahamiyatga ega.. Preparat katta tutqanoq va kichik tutqanoq xurujlarida, fokal tutqanoqda qo’llaniladi.Nojo’ya effektlariga bosh aylanishi, ko’ngil aynashi, ataksiya, diplopiya, allergik reakstiyalar kiradi.Mioklonus-epilepsiya dori vositalari bilan davolashga chidamli, bunday xolatda benzodiazepin xosilalaridan klonazepam, diazepam (sibazon, seduksen) va nitrazepam samarador ta’sir ko’rsatadi. Klonazepam tutqanoqning turli xil turlarida ijobiy ta’sirga ega bo’lib, kamroq nojo’ya effektlarni chaqiradi (uyquchanlik, ataksiya, ishtaxani susayishi). Nitrazepam kichik tutqanoq turlarida ham qo’llaniladi. Benzodiazepinlarni titroqqa qarshi ta’siri GAMK mimetik effektiga bog‘liq. Tutqanoqni bu turlarida valproat natriy (depakin) qo’llaniladi, bu preparat katta va kichik tutqanoq xurujlarida ham faol ta’sirga ega.

1. 
   Shom vaqtida ko’rish qobiliyatini pasayishi (shap ko’rlik). Grekchadan. hemera - kun, alaos - ko’rlik, qorong‘i, ops - nigoh, ko’z.
   

Jadval. tutqanoqqa qarshi vositalarning farmakokinetikasi

Preparatlar	Enteral yuborilganda biodostupligi,%	Qon plazmasida yuqori konstentrastiyada yig‘ilish vaqti, soatda	Qon plazmasida oqsil bilan bog‘lanishi,%	Qon plazmasida moddani 50% kamayishi, ( t1/2), soatda	Jigar mikrosomal fermentlarini indukstiyasi	Preparatlarni jigarda metabolizmi	Buyrak orqalichiqib ketishi,%
Difenin	87-93	3-12	70-90	8-24	+	-95	<10
Fenobarbital	100	2-4	40-60	80-120	+	50-80	20-50
Karbamazepin	70-85	4-8	70-75	10-20	+	-99	<1
Lamotridjin	90-100	1-5	-55	24-35	+/-	-90	-10
Natriy valproat	>80	1-4	80-90	11-17	-	-95	<5
Tiagabin	90-100	0,5-1,5	-95	7-9	0	>90	1-2
Gabapentin	-60	2-3	<3	5-8	0	0	-100
Klonazepam	90-100	1-4	-85	18-28	±	-100	<1
Etosuksimid	-100	0?7-2	0	40-60	0	80-90	10-20

• 
  Fermentlar gruppasi: stitoxrom R450, uridin difosfat, glyukuronoziltransferaza (UGT; moddalarni kon’yugastiya jarayonida ishtirok etadi)
  

(+) - indukstiya; (-) –falajlanish effekt yo’q; (+/faqat stitoxrom R450 ga ta’sir qiladi; (+) - natija sust yoki yo’q.
Tutqanoqni fokal turida samaradorligi sust. Ta’sir qilish mexanizmi murakkab bo’lib, miyada GAMK to’planishiga olib keladi , chunki valproat natriy GAMK biotransformastiyasini susaytiradi (GAMK –transaminazani falajlaydi) va GAMK sintezini oshiradi (glutamatdekarboksilaza fermentini faollashtiradi). Bundan tashqari neyronlardagi natriy kanalini, T-tipdagi kalstiy kanallarini falajlaydi. Nojo’ya effektlari (ko’ngil aynish, ataksiya, uyquchanlik) nisbatan kam kuzatiladi. Ma’lumotlarga ko’ra valproat natriy boshqa tutqanoqqa qarshi moddalarning nojo’ya effektlarini kuchaytiradi. Shuni nazarda tutish kerakki, valproat natriy tutqanoqni kompleks davolashda ishlatilishi mumkin. Boshqa farmakologik guruhga kiruvchi dori vositalarida ham tutqanoqqa qarshi xususiyat mavjud, masalan: karboangidraza ingibitori
diakarb, sultiam. Preparatni qabul qilishni to’xtatish sekin olib borilishi kerak , chunki qaytar fenomeni kuzatilishi mumkin, xamda titroq yangilanishi va kuchayishi mumkin. Yangi samarador tutqanoqqa qarshi moddalarni qidirish keng va turli yo’nalishlarda olib borilmoqda. Avvaldagi kabi GAMK tizimiga ta’sir qiluvchi moddalar katta axamiyatga ega. GAMK –transaminazani tanlab qaytmas falajlovchi, gematoenstefalik barerdan oson o’tuvchi , bevosita GAMKa- mimetik ta’sirga ega bo’lgan preparatlar yaratilgan. Kalstiy kanallarini falajlovchi titroqqa qarshi faollikga ega bo’lgan moddalarni tekshirish davom etmoqda. Bundan tashqari yangi tipdagi aminokislotalarni qo’zg‘atuvchilarni antagonistlarini jadallik bilan tekshirish ham davom etmoqda. Olingan moddalarni ba’zi birlari klinik sinovdan o’tayapti, boshqalari esa klinikagachan tekshirish davrlarida, lekin ularni amaliy tibbiyot uchun samaradorligini baxolash qiyin.

Nomi	Kattalar uchun o’rtacha terapevtik miqdori; yuborish yo’li	Ishlab chiqarish shakli
Difenin - Dipheninum	Ichishga 0,117 g	Tabletka 0,117 g
Geksamidin–Hexamidinum	Ichishga 0,125-0,5 g	Tabletka 0,125 i 0,25 g
Karbamazepin- Carbamazepine	Ichishga 0,2-0,4 g	Tabletka 0,2 g
Klonazepam-Clonazepame	Ichishga 0,001-0,002 g	Tabletka 0,001 g
Natriya valproat -Natrii valproas	Ichishga 5-10 mg/kg	Tabletka 0,15; 0,2; 0,3 i 0,5 g; kapsula 0,3 g
Etosuksimid - Ethosuximidum	Ichishga 0,25 g (15 tomchi)	Kapsulada 0,25 g; flakonda 50 ml eritma ( 2,5 g preparat) qabul uchun
Lamotridjin -Lamotrigine	Ichishga 0,05-0,2 g	Tabletka 0,05; 0,1 va 0,2 g
Trimetin -