Farmakologiya

Dofaminergik ta’sirni kuchaytiruvchi moddalar.

1. 
   Dofaminni o’tmishdoshi: Levodopa
   
2. 
   Dofamin resteptorlarini stimullovchi moddalar (dofaminomimetiklar):
   

Bromokriptin, Ropinirol

3. 
   Monoaminoksidaza B ni bloklovchilar: Selegilin
   

2. 
   Glutamatergik ta’sirni susaytiruvchi moddalar.
   

Midantan

3. 
   Xolinergik ta’sirni susaytiruvchi moddalar
   

Stiklodol
Levodopa (L-DOFA, levodofa) dioksifenilalaninning chapga aylanuvchi izomeri bo’lib, dofaminni o’tmishdoshi hisoblanadi. Gematoenstefalik to’siqdan o’tib neyronlar ichiga kirib boradi va dofaminga aylanadi. Bazal tugunlarda to’planib, parkinsonizm ko’rinishini bartaraf etadi (10.1 rasm). Levadopa asosan gipokineziyaga, kamroq darajada rigidnostga, yanada kamroq titroqqa ta’sir ko’rsatadi. Levodopa Parkinson kasalligini va simptomatik parkinsonizm (antipsixotik dori vositalari bilan chaqirilgan) ko’rinishlarini davolashda yuqori samaradorlikga ega bo’lgan preparat hisoblanadi. Levadopa ta’siri 1 haftadan keyin, 1 oydan so’ng esa maksimal darajaga erishiladi. Dozasini sekin asta oshirilishi zarur. Preparatni faqat ovqatdan so’ng ichiladi. O’rinbosar terapiya bo’lganligi tufayli preparat uzoq muddat beriladi. Preparat oshqozon ichak traktidan tez szriladi. Lekin moddaning 70-90 % ichak shilliq qavatida metabolizmga uchraydi. Preparat organizmda dofaminga va boshqa metabolitlarga aylanadi. Bu jarayon DOFA-dekarboksilaza, KOMT va MAO ta’sirida namoyon bo’ladi. Natijada qabul qilingan levadopaning 1% MNS ga boradi. Metabolitlari va o’zgarmagan qismi buyrak orqali organizmdan chiqib ketadi.
Kuzatilishi mumkin bo’lgan nojo’ya effektlari: ishtaxani buzilishi, ko’ngil aynash, qusish, ortostatik gipotenziya, yurak aritmiyasi, ruxiy o’zgarishlar, harakatni buzilishi (ba’zi bir bemorlarda xoreya tipidagi harakatlar vujudga keladi). Bu asoratlar qaytar bo’lib, levadopa dozasini kamaytirish bilan yo’qoladi. Ko’pgina nojo’ya effektlar periferik to’qimalarda levadopadan dofamin hosil bo’lishi bilan tushintiriladi.
Nojo’ya effektlarni levadopa bilan DOFA- dekarboksilaza ingibitorlari (karbidopa, benserazid) bilan birgalikda qo’llanilganda kamaytirish mumkin. Tarkibida levadopa karbidopa bo’lgan (sinemet, nakom) va levadopa benserazid bo’lgan (madopar) preparatlar ishlab chiqarilgan. Bunday tarkibli preparatlar levadopani MNS ga ko’p miqdorda o’tishiga yordam beradi. Levadopani ichak va jigarda dekarboksillanish jarayonini falajlanishi umumiy qon aylanish tizimida , periferik to’qimalarda , buyrakda, miyaning endotelial kapillyarlarida preparat konstentrastiyasini oshishiga (levadopani miya to’qimasiga kirishida to’sqinlik qiluvchi enzimatik bar’erni bartaraf qiladi) olib keladi. Levadopani samaradorligini oshirish uchun, nojo’ya effektlarini kamaytirish uchun, DOFA –dekarboksilazani ingibitorlaridan tashqari KOMT ni falajlovchi preparat entakapon (komtan) ishlatiladi. Bundan tashqari ko’ngil aynish, qayt qilishda periferik, markaziy qusish zonalardagi dofaminoresteptorlarni falajlovchi (domperidon gematoenstefalik bar’erdan o’tmaydi) moddalar buyuriladi. Ruxiy kasallik rivojlansa markaziy dofaminoresteptorlarni falajlovchi klozapin ishlatiladi (D₂ qaraganda D₄ ga nisbatan 10 martta faol ). O’xshash bo’lgan tolkapon preparatini ishlatilishi cheklangan, bu preparatda gepatotoksik ta’sir yuqori. Levadopani tanlab ta’sir qilmaydigan MAO ingibitorlari bilan birgalikda ishlatilib bo’lmaydi (chunki MAO noradrenalin, dofaminni faolsizlantiradi, agarda MAO faolligi susaysa keskin gipertenziya kuzatilishi mumkin), piridoksin (vitamin V₆) bilan ham, chunki piridoksin levadopa faolligini susaytiradi. Levadopa 5 yil ichida eng samarador ta’sir ko’rsatadi. Asta sekin o’rganib qolish, diskineziya va boshqa nojo’ya ta’sirlar kelib chiqadi. Preparatni yurak –qon tomir, jigar, buyrak kasalliklarining og‘ir xolatlarida va psixozlarda ishlatib bo’lmaydi. Parkinsonizmni davolashda qo’llaniluvchi, dofamin resteptorlarini qo’zg‘atuvchi xususiyatga ega bo’lgan preparatlarga bromokriptin (parlodel) kiradi. Kimyoviy tuzilishiga ko’ra alkaloid ergokriptinning yarim sintetik xosilasi (lizergin kislotasi unumi) bo’lib, dofamin D₂ resteptorlarini agonisti hisoblanadi. Parkinsonizmga qarshi yuqori faollikga ega. Bromkriptin prolaktin va o’suvchi garmon somatotropinni ishlab chiqarilishini susaytirish xususiyatiga ega (20 bo’limga qarang). Ichishga buyuriladi, oshqozon ichak traktidan 30% ga yaqini so’riladi. Ko’p qismi jigar to’siqlaridan o’tganda o’z faoliyatini yo’qotadi. Organizmdan asosan o’t-safro ichak orqali chiqib ketadi. Bromokriptin levadopa bilan kombinastiya xolatida qo’llaniladi. Davolashni boshlang‘ich davrlarida nojo’ya effektlaridan: ko’ngil aynash, qayd qilish, ortostatik gipotenziya kuzatilishi mumkin. Uzoq muddat qo’llanilganda ruhiy o’zgarishlar, diskineziya, etil spirtini ko’tara olmaslik, qabziyat kabi nojo’ya effektlar kuzatiladi. D₂ va D₃ dofamin resteptorlarining agonistlari bo’lib ropinirol (rekvip) hisoblanadi. Parkinsonizmga qarshi ta’siri neostriatumdagi postsinaptik D₂ dofamino resteptorlarga ta’siri bilan tushintiriladi. Prolaktin sekrestiyasini pasaytiradi, parkinsonizmga qarshi hususiyati bo’yicha ropinirol bromokriptindan ustun. Yuqorida aytilganidek, dofaminergik ta’sirotni kuchaytirish uchun, dofaminni faolsizlantirish jarayonini susaytirish lozim. Yuqorida ko’rsatilganidek dofaminergik ta’sirni kuchaytirishni bir yo’li dofaminni faolsizlantirish jarayonini to’xtatishdan iborat. MAO –B ingibitorlari shu asosda ta’sir qiladi. Selegilin (deprenil) tanlab, qaytmas xolda shu fermentni falajlaydi. Bu preparatni odatda levodopa bilan birgalikda ishlatiladi. Tanlab ta’sir qilmaydigan MAO ingibitorlaridan farqi shundaki, simpatomimetiklar bilan o’zaro ta’sir qilganda gipertenziv reakstiyalarni chaqirmaydi. Tajribalarda aniqlanishicha, selegilin MAO- B ni falajlashidan tashqari neyroprotektor xususiyatiga ega, ishemiya va neyrotoksik moddalar ta’sirida neyronlarni jarohatlanishini kamaytiradi. Qisman bu nervlarni glial astrostitlardan ajralib chiquvchi o’stirish faktorlarini indukstiyalashiga bog‘liq. Klinik ma’lumotlarga ko’ra selegilin bemorlarda neyrodegenerativ (Alstgeymer kasalligi) kasallarda ijobiy natija bergan. Istisno emaski, shunday natijani Parkinson kasalligida ham berishi mumkin, bu maxsus tekshirishlarni talab qiladi. Parkinsonizmga qarshi moddalarga, glutamatergik ta’sirni kamaytiruvchi midantan (amantadin gidroxlorid, simmetrel) preparati kiradi. Zamonaviy tushuntirishga ko’ra, midantan NMDA-resteptorlarni falajlab, po’stloq glutamat neyronlarining neostriatumga stimullovchi ta’sirini kamaytiradi. Bu Parkinson kasalligini klinik ko’rinishlarini: rigidnost, titroq, gipokineziyani kamaytiradi. Bundan tashqari, midantan qora substanstiya neyronlariga nisbatan neyroprotektor effektga ega. Bu xolat ko’rsatilgan neyronlarning NMDA-resteptorlarini pasaytirishi va hujayralarga kalstiy ionlarini kirishini susaytirishga, bu esa neyronlarni destrukstiyasin, kasallikni rivojlanishini susaytiradi. Midantan ba’zi bir M-xolinolitik ta’sirga ega. Midantan Parkinson kasalligini, simptomatik parkinsonizmni (postenstefalitik yoki sterebrovaskulyar), va ayniqsa levadopa ishlatib bo’lmaydigan xolatlarda qo’llaniladi. Midantan gipokineziyani kamaytiradi yoki bartaraf qiladi, rigidnost va qaltirashni esa kamroq darajada kamaytiradi. 1-2 va undan ko’proq kundan so’ng xolat yahshilanadi, bir necha kun, ba’zida haftalardan so’ng maksimal effekt kuzatiladi. Bemorlar midantanni ko’p xollarda yahshi ko’taradilar. Nojo’ya effektlaridan ba’zida uyqusizlik, gallyustinastiya, ortostatik gipotenziya, dispeptik o’zgarishlar, bosh og‘rig‘i kuzatiladi. Preparatni MNS ni bir qator kasalliklarida: gallyustinastiyalar bilan kechuvchi, tutqanoq shaklidagi titroqlarda, xamda jigar va buyrakni og‘ir kasalliklarida ehtiyotlik bilan qo’llanilishi kerak. Dastlab A₂ tipidgi gripp viruslarini profilaktika qilish uchun viruslarga qarshi preparat sifatida amantadin nomi bilan taklif qilingan. Midantanni levadopa bilan kombinastiya xolatida qo’llash maqsadga muvofiq, bu xolatda doza kamaytiriladi. Parkinsonizmga qarshi moddalarning oxirgi gruppasi markaziy xolinolitiklar deb nomlanadi. Bu moddalar markaziy xolinoresteptorlarni falajlaganligi tufayli, bazal gangliyalarda xolinergik ta’sirlarni susaytiradi. Astetilxolinni sinteziga, ajralib chiqishiga, gidroliziga ta’sir qilmaydi. Shunday preparatlardan keng qo’llaniluvchi preparat stiklodol (artan, trigeksifenidil gidroxlorid). U markaziy va ham periferik M-xolinolitik ta’sirga ega. MNS ga ta’sir qilib, ekstrapiramid sistemani jaroxatlanishi bilan bog‘liq bo’lgan xarakat buzilishlarini kamaytiradi yoki bartaraf qiladi. Stiklodol samarali darajada titroqni, va kam darajada mushaklar regidligini, kamroq gipokineziyani bartaraf qiladi. Stiklodol Parkinson kasalligida, parkinsonizmda va ekstrapiramid sistemani jaroxatlanish bilan bog‘liq bo’lgan boshqa patologik xolatlarda qo’llaniladi. Stiklodol antipsixotik moddalarni qo’llanilishi natijasida kelib chiqqan parkinsonizm xolatlarida samarali hisoblanadi. Preparat ichish uchun buyuriladi. Modda ingichka ichakdan yahshi so’riladi va tez organizmdan chiqib ketadi. Kumulyastiya kuzatilmaydi. Uzoq muddat qo’llanilganda o’rganib qolish kelib chiqadi. Periferik M-xolinoresteptorlarni falajlanishi, bir qancha nojo’ya effektlarni (og‘iz bo’shlig‘ini qurishi, taxikardiya, akkomodastiyani buzilishi, ichak silliq mushaklarini tonusini susayishi) kelib chiqishiga sabab bo’ladi. Stiklodolni spazmolitik ta’siri atropinsimon, xamda miotrop (papaverinsimon) ta’sirga bog‘liq. Stiklodolni dozasi oshganda MNS da buzilishlar (qo’zg‘alish, galyustinastiya) kelib chiqadi. Stiklodolni glaukomada, prostata bezi gipertrofiyasi natijasida kelib chiqqan siydik ajralishini buzilishida, yurak, jigar, ehtiyotlik bilan qo’llash kerak. Yoshi katta kishilarga stiklodol buyurilmaydi (xotira yomonlashadi, fikrlash buziladi). Parkinsonizmni davolashda ba’zan boshqa markaziy xolinoblokatorlar: tropastin, (difeniltropin gidroxlorid), benztropin mezilat (kogentin) va boshqalar qo’llaniladi Hamma sanab chiqilgan parkinsonizmga qarshi preparatlar etiotrop davolovchi moddalarga kirmaydi. Ular parkinsonizm sindromini kamaytiradi yoki bartaraf qiladi, shuning uchun davolovchi effekti qo’llanilgan vaqtda saqlanib turadi.
Preparatlar

Nomlari	Kattalar uchun o’rtacha terapevtik miqdori, va yuborish yo’li.	Ishlab chiqarish shakli.
Levodopa - Levodopa	Ichishga 0,25-1 g	Kapsula va tabletkada 0,25-0,5 g
Midantan - Midantanum	Ichishga 0,05-0,1 g	Tabletka,kapsula, 0,1 g
Siklodol - Cyclodolum	Ichishga 0,001-0,005 g	Tabletka 0,001; 0,002 va 0,005 g
Selegilin – Selegiline	Ichishga 0,005-0,01 g	Tabletka 0,005 i 0,01 g dan
Bromokriptin - Bromocriptine	Ichishga 0,03-0,04 g	Tabletka 0,0025 g; kapsula 0,005 -0,01 g