Microsoft Word Dissertation-Ute-Daig-05. 09. 05. doc

 
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die koronare Herzkrankheit konnten Studien zeigen, dass systemische oder 
orale L-Arginin-Gabe die kardiovaskuläre Funktion verbessert und myokardiale 
Ischämie vermindern konnte. Als Beispiel sei hier eine Arbeit von Maxwell und 
Cooke genannt, die zeigte, dass intrakoronare L-Arginin-Infusion eine Dilatation 
der Koronarstenose bei Patienten mit stabiler Angina pectoris induzieren kann 
und dass die Verminderung des arteriellen Mitteldrucks, des systemischen 
Gefäßwiderstandes und die Steigerung des Herzschlagvolumens mit einer L-
Arginin-Gabe korrelierte [110]. Watanabe et al. zeigten, dass auch die renale 
Hämodynamik bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz durch L-Arginin 
positiv beeinflusst werden konnte [109]. 
Die vorliegende Arbeit zeigt die Geschehnisse der Matrixexpansionsphase und 
der nach ungefähr zwölf Tagen beginnenden Ausheilungsphase dieses 
Erkrankungsmodells. Die hier gefundenen Ergebnisse sprechen für die 
günstigen Effekte einer diätetischen L-Arginin-Zufuhr im experimentellen Modell 
der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis. Die ersten Versuche, L-Arginin bei renalen 
Erkrankungen des Menschen anzuwenden, zeigten keinerlei Effekte auf den 
Krankheitsverlauf. Bei Patienten mit chronischer Glomerulonephritis, denen 
über sechs Monate 15 g L-Arginin/Tag zugeführt wurden, stiegen zwar die 
Plasma-Spiegel des L-Arginin und der NO-Endprodukte NOx, aber Blutdruck, 
Proteinurie oder renale Funktionsparameter blieben unbeeinflusst. [92] Ein 
ähnlicher acht-Wochen-Versuch mit der Aminosäure bei nierentransplantierten 
Patienten veränderte ebenfalls weder die Proteinurie noch die Nierenfunktion 
[93]. Interessanterweise gingen aber beide Arbeiten mit dem Nachweis einer 
erhöhten iNOS-Expression einher. Der Grund für diese Ergebnisse sind bislang 
unklar. Sie scheinen aber darauf hinzuweisen, dass die günstigen Wirkungen 
einer L-Arginin-Gabe durch die gleichzeitigen negativen Effekte einer 
gesteigerten, durch die induzierbare NO-Synthase vermittelten, NO-
Generierung aufgehoben werden. Das würde bedeuten, dass ein erhöhtes 
Angebot an L-Arginin für eine - das Gewebe schädigende - NO-Produktion, 
vermutlich via iNOS, und für ein gesteigertes Krankheitsbild verantwortlich ist. 
Dafür sprechen auch die Daten im Modell der experimentellen Lupusnephritis. 
Im Gegensatz zu einem erhöhten Angebot an L-Arginin, reduzierten eine 
Niedrigprotein-Diät und der L-Arginin-Entzug die Expression dieser 

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induzierbaren NO-Synthase. Die darauf folgende – schädigende - NO-
Produktion sowie die renale Fibrosierung wurden gesenkt, und es zeigte sich 
eine gesteigerte Überlebenszeit der Versuchstiere [84].  

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5 Zusammenfassung 
Ziel dieser Arbeit war, den Stoffwechselweg zu identifizieren, der für die 
günstige Wirkung der Aminosäure L-Arginin auf die glomeruläre 
Matrixexpansion und TGF-ß-Überepxression nach Induktion der Anti-Thy-1-
Glomerulonephritis verantwortlich ist. Hierzu wurde die folgende Fragestellung 
formuliert: „Wird die antifibrotische Wirkung von L-Arginin auf die renale 
Matrixexpansionsphase der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis über NO vermittelt?“. 
Zur Beantwortung dieser Frage wurden die Effekte von L-Arginin, des NO-
Donors Molsidomin und des NO-Synthase-Inhibitors L-NAME auf die 
glomeruläre Protein-Expression der Fibrosemarker TGF-ß, Fibronektin, PAI-1 
und die renale Matrixakkumulation sieben bzw. zwölf Tage nach Induktion der 
Anti-Thy-1-Glomerulonephritis untersucht. Im Hinblick auf die glomeruläre 
messenger-RNA-Expression von TGF-ß, Fibronektin und PAI-1 wurden die 
Wirkungen von L-Arginin, Molsidomin und L-NAME sieben Tage nach Induktion 
der Glomerulonephritis analysiert. Des weiteren wurde die Effekte von NO-
Donoren auf die TGF-ß-Produktion von kultivierten Glomeruli in vitro untersucht. 
Als Kontrollen dienten jeweils gesunde und unbehandelte nephritische Tiere. 
Aus diesen Untersuchungen konnten folgende wesentliche Ergebnisse 
festgestellt werden: 
 
I.  Der systemische systolische Blutdruck wurde durch die Induktion der 
Anti-Thy-1-Glomerulonephritis nicht beeinflusst. Die Tiere aller 
Versuchsgruppen waren normotensiv. Es kann davon ausgegangen 
werden, dass die gefundenen Effekte der pharmakologischen 
Intervention mit L-Arginin, Molsidomin und L-NAME 
blutdruckunabhängig sind. 
II. 
In Versuchsprotokoll 1, sieben Tage nach Induktion der 
Glomerulonephritis, konnte gezeigt werden, dass die glomerulären 
TGF-ß-Überexpression durch die Gabe von L-Arginin und die NO-
Donation mittels Molsdomin im Vergleich zu unbehandelten 
nephritischen Tieren signifikant reduziert wurde. 
III. Ähnliche Ergebnisse konnten für das Versuchsprotokoll 2, zwölf Tage 
nach Induktion der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis gefunden werden. 

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Auch hier reduzierte die L-Arginin-Gabe und die NO-Donation mit 
Molsidomin die glomerulären TGF-ß-Überexpression signifikant. 
IV. 
Die weiteren renalen Fibroseparameter, die glomeruläre 
Matrixakkumulation und die Expression von Fibronektin und PAI-1 
korrellierten mit dem Verlauf der TGF-ß-Expression auf Protein- als 
auch auf mRNA-Ebene. 
V. Es konnte gezeigt werden, dass die günstigen Effekte, die L-Arginin 
und NO-Donation bewirkten, durch die gleichzeitige Hemmung der NO-
Synthese über L-NAME aufgehoben wurden.  
VI. Es konnte in vitro gezeigt werden, dass durch NO-Gabe die TGF-ß-
Produktion kultivierter normaler und nephritischer Glomeruli signifikant 
und dosisabhängig gesenkt werden konnte.  
VII.In beiden Versuchen konnte als Nachweis der Bioverfügbarkeit der 
NO-Donation mit Molsidomin ein signifikanter Anstieg der NOx-
Konzentrationen in Blutplasma und Urin nachgewiesen werden.  
VIII.Im Vergleich zu den gesunden Kontrolltieren zeigte die Induktion der 
Glomerulonephritis in beiden Versuchsprotokollen einen signifikanten 
Anstieg der Proteinurie, während die Behandlung mit L-Arginin, 
Molsidomin oder L-NAME die Proteinurie nicht signifikant beeinflusste.  
 
Eine günstige Wirkung von NO-Donoren wie Molsidomin auf humane fibrotische 
Nierenerkrankung ist bislang noch nicht in klinischen Studien untersucht 
worden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass günstige Effekte 
der L-Arginin-Gabe auf die Überexpression von TGF-ß, Fibronektin und PAI-1 
sowie auf die Matrixproteinakkumulation im Rahmen der Anti-Thy-1-
Glomerulonephritis durch NO vermittelt werden. Sie lassen ferner vermuten, 
dass NO die TGF-ß-Produktion auch über einen blutdruck-unabhängigen, 
parakrinen Mechanismus reduziert. Im Hinblick auf die klinische Anwendung 
dieser Ergebnisse lässt vermuten, dass die pharmakologische NO-Donation 
eine mögliche Strategie sein könnte, die die Grenzen der L-Arginin-Gabe im 
Rahmen der Behandlung fibrosierender Nierenerkrankungen überwinden 
könnte.  

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