Mikotoksinler; Aspergillus

bir hastalıktır. Eşeklerde ve atlarda beynin beyaz

cevher kısmında nekroz oluşturmaktadır. Ayrıca

F.moniliforme ile kontamine mısır tüketiminin aynı

zamanda  Güney  Afrika  ve  Çin’deki  özefagal

kanser vakaları ile de ilişkili olduğu sanılmaktadır.

Bilinen altı fumonisinden FB

1

ve FB

2

’nin N-asetil

türevleri olan FA

1

ve FA

2

,

F.moniliforme kültürleri

tarafından  en  az  üretilen  ve  en  az  toksisiteye

sahip  olan  türevlerdir.  Bu  iki  yapısal  analog  ve

FB

4

doğada bulunmazlar (1).

Fumonisinler  toksik  etkilerini  göstermek  için

metabolik aktivasyona ihtiyaç duymayan bileşik-

lerdir.  Bu  özellikleri  FB

1

ve  FB

2

ile  beslenen

sıçanların  idrar,  safra,  kan  ve  hepatositlerinde

metabolite rastlanmamasıyla doğrulanmıştır. FB

1

ile  sıçan  ve  maymunların  kanında  yapılan

toksikokinetik çalışmalarda eliminasyon yarı öm-

rünün  18-40  dakika  arası  olduğu  bulunmuştur.

FA

1

ve  FA

2

toksisitesi  düşük  olan  bileşiklerdir

fakat hidrolizleriyle oluşan ürünler (PA

1

ve  PA

2

)

ana bileşikler kadar toksisite gösterebilirler (1).

Daha çok FB

1

ve FB

2

olmak üzere fumonisin-

lerin, hayvanlar üzerinde türe bağlı olarak nöro-

toksisite, hepatotoksisite, nefrotoksisite, immüno-

supresyon  (ve  bazen  de  immünostimulasyon),

gelişim  bozuklukları,  karaciğer  tümörleri  olmak

üzere  çeşitli  toksik  etkileri  vardır.  Hayvanlarla

yapılan toksikolojik incelemeler en hassas türün

atlar  olduğunu  göstermiştir  (20,21).  LEM  riskini

azaltmak için at yemlerinde maksimum 5 µg/g fu-

monisin miktarına izin verilmesi tavsiye edilmiştir.

Pulmoner ödemi engellemek için benzer şekilde

domuzlarda  maksimum  10  µg/g’lık  bir  miktara,

sığır ve kümes hayvanlarında ise fumonisinin  et-

kilerine duyarlılıkları diğer türlere göre daha düşük

olduğundan  dolayı  50  µg/g’a  kadar  fumonisine

izin verilmektedir (1,25). Tablo 6’da fumonisinler

için müsaade edilen düzeyler verilmiştir (1).

Fumonisinler  kanser  başlatmasında  ve  iler-

lemesinde  genotoksik  karsinojenleri  taklit  eder.

γ-glutamil  transpeptidaz  (GGT)  ve  glutatyon-S-

transferaz’ın plasental formunu (GSTP) indükler.

Bu  enzimler  genotoksik  karsinojenler  tarafından

başlatılan 

olası 

preneoplastik 

lezyonların

histolojik  markörleridir.  Fumonisinler  genotoksik

karsinojenlerden  kanser  başlatma  safhaları  ve

uzun  süreli  maruziyeti  gerektirmesi  nedeniyle

farklılık gösterirler. Bu safha genotoksik karsino-

jenler için normalde birkaç saat veya gün içinde

tamamlanmaktadır (1).

Fumonisinler,  sfinganin  (SA)  ve  sfingosine

(SO)  olan  yapısal  benzerlikleri  nedeniyle  sfin-

golipid  biyosentezini  inhibe  etmektedirler.  Şekil

6’da yapıları verilmiştir (25). Sfingolipidler hücre

membranının  önemli  bileşenlerinden  olan  uzun

zincirli  serbest  bazlardır  ve  mekanizmalarının

bozulması  hücre  büyümesi,  farklılaşması  ve

davranışında önemli değişikliklere neden olabilir

(1).  Fumonisinler  sfinganin  N-açil  transferaz

(seramid  sentetaz)  enziminin  inhibisyonu  ile

SA’in  N-açilsfinganinlere  (dihidroseramidlere)

dönüşümünü inhibe eder. Bu olay serbest SA’in

akümülasyonu  ve  dokulardaki  SA/SO  oranının

artmasıyla  sonuçlanır  ve  toksinlerin  alımından

sonra  erken  bir  safhada  ortaya  çıkmaktadır

(25,26).

GİRGİN, BAŞARAN, ŞAHİN. DÜNYADA VE TÜRKİYE’DE İNSAN SAĞLIĞINI TEHDİT EDEN MİKOTOKSİNLER

VOL 58, NO 3, 2001

107

Tablo  6. Fumonisinler  için  tavsiye  edilen  güvenlik

limitleri

Tür

Limit (ppb)

Sığır ve kümes hayvanları

50000

Domuzlar

10000

Atlar

5000

Şekil 6. Sfinganin (SA), sfingosin (SO) ve fumonisin B

1

(FB

1

) yapıları

---

F B

1

’in  sfingolipid  biyosentezinden  farklı

olarak palmitik asit oluşumunu değiştirerek hücre-

sel lipid sentezini etkilediği gözlenmiştir. Sıçanlar-

da  ana  fosfolipidlerin  yağ  asiti  düzeyleri  ve  lipid

triaçilgliseritleri 

in vitro ve in vivo olarak izlendiğin-

de n-6 yağ asitlerinde değişiklikler olduğu bulun-

muş,  membran  kaynaklı  kolesterol  düzeylerinde

düşme  olduğu  gözlenmiştir.  Bu  düşüş  fosfo-

tidilkolin:  kolesterol  oranının  artmasına  ve

dolayısıyla membranın katılaşmasına neden olur.

Bu  nedenle  fumonisinler  membran  bileşenleri,

yağ  asiti  havuzu  ve  uzun  zincirli  yağ  asitlerinin

hücre  içinde  akümülasyonu  üzerinde  önemli

etkilere  neden  olabilirler.  Bu  etkiler  membran

yapılarının bütünlüğünü bozar ve hücre ölümüyle

sonuçlanır. Fumonisinlerin memelilere olan olası

toksisite  mekanizmalarından  en  çok  çalışılan-

larıdan  birisi  de  bu  mekanizmadır.  Bazı

araştırmacılar  fumonisin  toksistesinde  sfingoid

bazlarının  birikmesinin  sfingosid  biyosentezi

inhibisyonundan  daha  önemli  rol  oynadıklarını

belirtmişlerdir.  Çeşitli  hayvanlarda  yapılan

çalışmalarda,  sfingolipid  biyosentezi  inhibis-

yonunun  hücre  proliferasyonu  ve  ölümünden

daha önce oluştuğu gözlenmiş ve bu inhibisyonun

toksisitenin  erken  safhasında  meydana  geldiği

doğrulanmıştır (1).

İnsan  idrarındaki  SA  ve  SO  miktarları

değişebilir fakat kişi fumonisine maruz kalmadığı

sürece  oran  aynı  kalır  (25).  Hem  kültürdeki

hücreler  ve  hem  de  FB1  ile  muamele  gören

hayvanlarda ilk gözlenen biyokimyasal değişiklik

SA/SO  oranının  artması  olmuştur.  Bu  sfingoid

bazlarındaki  değişikliklerin  hücresel  etkileri

retinoblastoma protein defosforilasyonu ve apop-

tozis  aktivasyonu  olduğu  düşünülmektedir  (26).

Çünkü  uzun  zincirli  serbest  bazlar  ve  lisosfin-

golipidler hücre içi haberleşme sistemini düzenler

ve  bazı  hücrelere  sitotoksiktirler.  Protein

translokasyonunu,  ATPaz’ları  ve  kalsiyum

dengesini etkilerler (1).

Çeşitli türlerle yapılan araştırmalarda SA/SO

oranları serum, akciğer, karaciğer ve böbreklerde

incelenmiş ve en hassas organın böbrek olduğu

saptanmıştır.  Böbrek  ve  karaciğerdeki  serbest

SO, serbest SA ve SA/SO oranlarındaki belirgin

artış idrara da belirgin şekilde yansımakta, serum-

dan önce idrardaki oran artmaktadır (25).

FB

1

’in tavuklarda karaciğer, böbrek, kalp ve

akciğerlerde lezyonlara ve ani ölümlerine neden

olduğu gözlenmiştir. Fumonisin alımı makrofajlar-

da  azalma  nedeniyle  azalmış  immun  cevap  ve

neticede enfeksiyon ve FB

1

kaynaklı karsinojenez

ile  sonuçlanabilir  (1).  Fumonisinler  karaciğer,

akciğer  ve  beyine  toksik  olmalarının  yanı  sıra

böbrekleri de etkilemektedirler (25,26). Fumonisin

uygulaması  idrar  osmolalitesini  azaltmış,  idrar

konsantre  etme  kabiliyetini  bozmuş  ve  idrarla

protein  kaybını  arttırmıştır.  Total  protein,  laktat

dehidrogenaz,  γ-glutamil  transpeptidaz  ve

N-asetil-β-D-glukozaminidaz aktivitelerinde artma

gözlenmiştir.  FB

1

’e  maruz  bırakılan  erkek

farelerde  yapılan  çalışmalarda  böbreklerde

organik  anyon  ve  katyon  alımının  azaldığı

saptanmıştır (26).

F B

1

’e  maruz  bırakılan  primer  hepatositler

doymamış  yağ  asidi  birikimi  göstermişlerdir.

Bu  durum  uzun  zincirli  doymamış  yağ  asit-

lerinden, özellikle araşidonik asitten sentezlenen

prostoglandinlerin  düzeylerini  etkileyebileceğini

düşündürmektedir. Bilindiği üzere prostoglandin-

ler, hücre tipine göre, kanser başlatılmasında ve

ilerlemesinde önemli bir faktör olan hücre prolif-

erasyonunu inhibe veya stimüle edebilirler. Ayrıca

doymamış  yağ  asidi  miktarındaki  artışın  normal

ve kanserli hücrelerdeki lipid peroksidasyonu ile

ilişkili olduğu gösterilmiş ve böylece FB

1

’in  OTA

gibi dolaylı olarak lipid peroksidasyonuna neden

olabileceği belirtilmiştir.

FB

1

normal  yiyecek  hazırlama  işlemlerinin

çoğuna  dayanıklı  olan  bir  bileşiktir.  Su  da  dahil

olmak üzere pek çok polar solventte çözünür ve

polar  olmayan  çözücülerde  çözünürlüğü  yoktur.

Fumonisinlerle  kontamine  olmuş  yiyecek  ve

yemler için bilinen hiçbir detoksifikasyon yöntemi

bulunmamaktadır.

Mısırdaki ince partiküllü materyal (< 3mm) en

yüksek miktarda fumonisin düzeyine sahiptir. İnce

materyalin  ayrılmasıyla  fumonisin  düzeylerinde

belirgin  azalma  gözlenmiştir.  Öğütme  işlemi  ve

amonyak  uygulanması  da  fumonisin  düzeylerini

düşürmektedir. Bir başka metod da mısırın 0,1 M

GİRGİN, BAŞARAN, ŞAHİN. DÜNYADA VE TÜRKİYE’DE İNSAN SAĞLIĞINI TEHDİT EDEN MİKOTOKSİNLER

TÜRK HİJ DEN BİYOL DERGİSİ

108

---