Mikotoksinler; Aspergillus

kalsiyum  hidroksitle  24  saat  25°C’de  muamele

edilmesidir. Tüm bu farklı uygulamalar fumonisin-

lerin mısır tohumlarının dış perikarp tabakasında

konsantre olduğunu göstermektedir (1).

OKRATOKSİNLER

Okratoksinler, 

A.ochraceus  (A.alutaceus),

A.melleus,  A.alliaceus,  A.ostianus,  A.sclerotori -

um, A.albertensis, A.wentii, A.auricomus, A.niger

var. niger, A.sulphureus (A.fresenii) ve P.viridica -

tum (P.verrucosum) mantarları tarafından üretilen

mikotoksinlerdir (1,28).

Okratoksin A (OTA) doğada sık olarak bulun-

ması ve neden olduğu patolojik durumlar itibariyle

oldukça  önemli  bir  okratoksindir.  OTA’nın  Dani-

marka’da domuzlarda görülen bir tür nefropatiden

ve  kümes  hayvanlarındaki  mikotoksikozdan

sorumlu  olduğu,  Balkan  endemik  nefropatisinde

(BEN)  ve  Kuzey  Afrika’da  yaygın  görülen  üriner

sistem tümörlerinde rol oynadığı düşünülmektedir

(1,28 - 30).

OTA  12-karboksi  grubundan  L-fenilalanine

bağlanmış  bir  pentaketit  türevi  hidroksikumarin

yapısındadır  (1,29,31).  OTA’nın  doğal  dekloro

analoğu  olan  OTB,  OTA’dan  10  kat  daha  az

toksiktir  (1).  OTA  ile  OTB’nin  farkı,  OTA’nın

dihidro-metil-isokumarin  halka  sisteminde  C5

pozisyonunda  klor  atomu  taşımasıdır.  Bu  klor

atomunun  varlığına  ilaveten,  fenolik  hidroksil

grubu  da  toksisiteyi  arttırmaktadır  (32).  OTA

esterlerinin 

toksisitesi 

OTA’ya 

benzerlik

gösterirken  OTB’nin  esterleri  beklendiği  şekilde

toksik  etkili  bulunmamıştır.  Şekil  7’de  okratok-

sinlerin  genel  yapıları  verilmektedir  (1).  Tüm

bileşikler, 

sıcaklık 

ve 

hidrolize 

rağmen

çok  dayanıklı  olan,  amid  bağıyla  birleşmiş

fenilalanin-dihidroisokumarin  bileşikleridir (32).

Okratoksinler; arpa, mısır, buğday, çavdar ve

yulafın yanı sıra fasulye, incir, kuru üzüm, zeytin,

kabuklu  yemişler,  kahve  tohumu,  baharatlar

ve  greyfurt  suyunda  da  bulunabilmektedirler

(29,32,33). Şifalı bitkiler ve bitki çayları, eğer uy-

gunsuz ve mantar üremesine elverişli koşullarda

saklanmışsa kullanmadan önce mikotoksin analizi

yapılmalıdır.  Kahvede  olduğu  kadar,  bira  gibi

fermentasyon  ürünlerinde  de  OTA  kalıntılarına

rastlanmıştır. OTA kontaminasyon düzeyi en çok

tahıl (özellikle mısır, buğday, arpa), ve hayvansal

ürünlerde gözlenmiştir (32).

OTA,  işlenmemiş  kontamine  tarım  ürünleri

yem olarak kullanıldığında geviş getiren yetişkin

hayvanlarda  sorun  oluşturmazken;  domuz  ve

kümes hayvanları gibi geviş getirmeyen hayvan-

ların et ve et ürünlerini de kontamine edebilmek-

tedir (1,32,33). Geviş getiren hayvanlarda OTA ön

midelerinde  protozoa  ve  bakteriyal  enzimler

tarafından hidroliz edilmektedir. Geviş getirenlerin

işkembelerindeki bakterilerin molekülde bulunan

amid  bağını  bir  dereceye  kadar  koparabil-

diği  düşünülmektedir.  Bu,  fenilalanin  ve  toksik

olmayan  OTα oluşumuyla  sonuçlanır  (32,34).

OTA’nın  aynı  zamanda  farelerde  de  çoğunlukla

çekum,  duedonum,  ileum  ve  pankreas  olmak

üzere  çeşitli  organlarda  OTα’ya hidroliz edildiği,

karaciğer ve böbreklerdeki aktivitesinin ise düşük

olduğu veya olmadığı gözlenmiştir.

OTA’nın insan sütünde de gözlenmiş olması

emziren  annelerin  toksini  kontamine  yiyecekler-

den alabileceğini göstermektedir (1). Çok sayıda

çalışmada  insan  kanı,  sütü  ve  böbreğinde  OTA

bulunması  şaşırtıcı  değildir  (32).  İnsanlarda

sadece  postnatal  değil,  aynı  zamanda  prenatal

olarak  maternal  OTA  maruziyeti  söz  konusudur

GİRGİN, BAŞARAN, ŞAHİN. DÜNYADA VE TÜRKİYE’DE İNSAN SAĞLIĞINI TEHDİT EDEN MİKOTOKSİNLER

VOL 58, NO 3, 2001

109

Şekil 7. Okratoksinlerin genel yapıları

R

1

R

2

R

3

R

4

R

5

Okratoksin A

Fenilalanin

Cl

H

H

H

Okratoksin B

Fenilalanin

H

H

H

H

Okratoksin A Metil Esteri

Fenilalanin Metil Esteri Cl

H

H

H

Okratoksin B Metil Esteri

Fenilalanin Metil Esteri H

H

H

H

Okratoksin B Etil Esteri Fenilalanin Etil Esteri H

H

H H

Okratoksin α

OH

Cl H

H H

---

fakat  fötal  dönemde  maruziyetin  sonuçları  tam

olarak tanımlanmamıştır (31).

OTA’nın  yiyecek  ve  yemlerde  bulunduğunu

gösteren çalışmalar vardır. Kontaminasyon genel-

likle ılıman iklim, hasat ve hasat sonrası depola-

ma koşulları ile yakından ilişkilidir (1,32). Üretim

başlıca  sıcaklık,  substratın  nem  miktarı  ve  tipi,

farklı bir mikroflora varlığı, mevcut mantarın suşu

ve tohumun kalitesine bağlıdır (1). Toksinin üreti-

mi pH 5.5’ta demir, bakır ve çinko varlığında mak-

simumdur.  Ilıman  iklim  koşullarında 

Penicillium

OTA’nın  ana  kaynağıdır  (32).  Gıda  ve  Tarım

Organizasyonu (FAO) tarafından OTA üzerinden

belirlenen limitler Tablo 7’de belirtilmiştir. Avrupa

Birliği  tarafından  ise  bebek  mamaları  için

müsaade  edilen  düzey  1  µg/kg;  tahıllar  için  ise

5  µg/kg  olarak  belirlenmiştir  (1).  Günlük  tolere

edilebilir  düzey  (TDI)  olarak  ise  5  ng/kg  vücut

ağırlığı OTA’ya müsaade edilmektedir (32).

1999’da Avrupa Birliği Tarımsal Kontaminant-

lar Uzman Komisyonu (JECFA) sadece tahıl için

değil, aynı zamanda şarap, kahve ve bira için de

minimum  kalıntı  düzeylerinin  (MRL)  saptanması

gerektiğine karar vermiştir. Maruziyet çalışmaları,

tahılların  OTA  maruziyetinde  kabaca  %50-70’lik

bir paya sahip olduğunu şarap, bira ve kahvenin

her  birinin  de  %7-15’lik  bir  payı  olduğunu  gös-

termiştir (32).

Farelere  oral  uygulanan  OTA’nın  yaklaşık

%40-65’i  barsaklardan  ana  olarak  jejunumun

başlangıç kısmından absorbe edilir. OTA yüksek

bağlanma  kapasitesine  sahiptir  ve  dolaşım  sis-

temine ulaşınca serum albuminine ve daha özgül

olarak  kanın  küçük  fraksiyonlarına  bağlanır.

OTA’nın  bu  özelliği  kandan  hepatik  ve  renal

hücrelere  transferini  kısıtlayarak  eliminasyon

süresini  uzatır  ve  yarı  ömrünün  uzamasıyla

sonuçlanır.  Bu  yarı  ömrün,  insanlarda  oral

alımdan  sonra  840  saat  olduğu  bildirilmiştir.

Karaciğer klerensi, karaciğer hücre membranında

bulunan  organik  anyon  transfer  eden  polipeptit

taşıyıcı “oatp taşıyıcı” adı verilen bir multispesifik

safra asidi taşıyıcısına bağlıdır (1,32,34).

Bir  diğer  önemli  eliminasyon  organı  ise

böbrektir. OTA’nın proteine bağlanma oranı yak-

laşık  %99’dur.  Bu  bağlanma  oranı  doğal  olarak

bulunan  konsantrasyon  aralığında  (1-100  nM)

doygunluğa ulaşmaz. Bu yüzden OTA glomerüler

filtrasyonla  değil,  tübüler  sekresyonla  idrara

geçmektedir.  Bu  işlem  de  proksimal  tübül

hücrelerinin bazolateral hücre membranında bulu-

nan başka bir multispesifik ksenobiyotik taşıyıcısı

para-amino-hippürik-asit  (PAH)  taşıyıcı  sistemi

tarafından gerçekleşir. Probenesid bu taşıyıcı sis-

temin inhibitörüdür ve OTA’nın nefrotoksik etkileri-

ni  azaltma  eğilimi  gösterir.  OTA’nın  uzun  süreli

teması  sonucu  proksimal  tübül  kökenli  böbrek

hücrelerinde  genel  hücre  fonksiyonları  etkilen-

meksizin  organik  anyon  taşıyıcı  aktivitesinin

azaldığı  gözlenmiştir.  OTA’nın  kendi  itrahı  da

azalmıştır,  bu  yüzden  diğer  ksenobiyotik  ve

ilaçların da itrahı bozulabilir ve OTA dolaylı toksik

etki gösterebilir. OTA tüm nefron segmentlerinden

reabsorbe olabilir. Bu işlem toksinin renal dokuda

birikmesi  ve  toksisitesinin  artması  (örn.  renal

papilladaki  pH  homeostazının  bozulması)  ile

sonuçlanabilir  (32).  Böbrek  ve  karaciğerden  eli-

mine edilen relatif OTA miktarı hayvanın türüne,

uygulama doz ve yoluna, enterohepatik dolaşıma,

toksinin  serum  makromoleküllerine  bağlanma

düzeyine bağlıdır.

OTA’nın  plazma  yarı  ömrü  absorbsiyon  ve

serum albuminine bağlanma derecesine bağlıdır.

OTA’nın  bağlandığı  küçük  fraksiyonlar  normal

glomerül  membranından  kolayca  geçebileceğin-

den ve OTA’nın böbrekte akümülasyonuna neden

olabileceğinden  dolayı  OTA’nın  memelilerdeki

nefrotoksik  etkileriyle  bu  bağlanmanın  arasında

bir ilişki olabileceği düşünülmektedir (1). Toksinin

GİRGİN, BAŞARAN, ŞAHİN. DÜNYADA VE TÜRKİYE’DE İNSAN SAĞLIĞINI TEHDİT EDEN MİKOTOKSİNLER

TÜRK HİJ DEN BİYOL DERGİSİ

110

Tablo  7. Farklı  satış  ürünlerindeki  okratoksin  A

limitleri

Ürün

Limit (µg/kg)

Çocuk ve bebek mamaları

0,5-5

Yiyecekler

2-50

Hayvan yemi

5-300

Şarap

0,2-1

Bira

0,2

Yeşil kahve tohumu

8

Kavrulmuş kahve ve kahve ürünleri

4

---