Samenvatting De Nier College 1

college 4

Albuminurie

Eiwit dat gemeten wordt in de urine. Veel hiervan in de urine duidt op een lek in de glomerulus. Tijdens de meting wordt de ratio met Creatinine bepaald, de uitscheiding Creatinine is namelijk constant per dag.

• 
  Normo-albuminurie <30 mg/24h
  
• 
  Micro-albuminurie 30-300 mg/24h
  
• 
  Macro-albuminurie >300 mg/24h
  

Macro-albuminurie vergroot de kans op een verlaagde GFR. Wanneer GFR <15 moet je aan de dialyse, maar lang niet iedereen met macro-albuminurie moet uiteindelijk aan de dialyse.

Diabetische Nefropathie

>300 mg/24 uur albumine uitscheiding in de urine.

Geen andere verklaring voor albuminurie.

Meestal Diabetes Mellitus voor meer dan 5 jaar.

Bijna altijd ook retinopathie (aantasting van het netvlies vaak ten gevolge van DM).

Vaak verhoogde bloeddruk.

Zelden een nierbiopt nodig.
Beloop van de nierfunctie bij nierziekte

Je wilt de helling van de grafiek (percentage nierfunctie op de y-as, tijd op de x-as) graag laten afnemen. Dit betekent dat de patiënt later pas dialyse nodig heeft en dat de patiënt dan wellicht al gestorven is aan iets anders.

Dialyse wil je voorkomen omdat het slechts 4% van de nierfunctie overneemt en dus niet efficiënt is. Ook voel je je voordat de dialyse plaatsvindt en erna niet goed (een katerig gevoel).
Beloop nierfunctie bij diabetes

Het begint meestal met hyperfiltratie, het lastige is dat men niet kan zeggen in welk gedeelte van de piek de patiënt zich bevind. Je weet dus niet wanneer het proces begonnen is.

Er zijn 4 fases:

• 
  Preclinisch; hypertrophie van de nier
  
• 
  Beginnende diabetische nierziekte; mesangiale matrix vergroot, glomerulaire basement membraan verdikt, arteriolaire degeneratie van hyaline (glasachtig worden van de vaatwand)
  
• 
  Openlijke diabetische nierziekte; mesagiale nodules, tubulo-interstitiale fibrose
  
• 
  End-stage renale ziekte; mesagiale nodules, tubulo-interstitiale fibrose
  

De meeste patiënten blijven in de tweede fase en sterven ergens anders aan voordat zij verdere fases ingaan en dialyse nodig hebben.
Disgereguleerd metabolisme is de sleutel in het begin van diabetische nefropathie. Uiteindelijk zorgt een epigenetische verandering voor een verandering in de genexpressie.
Mechanisme in DKD (Diabetic Kidney Disease)

Angiotensine 2 is verhoogd waardoor de afferente arteriool dilateert en de efferente arteriool constricteert. Hierdoor ontstaat een verhoogde intraglomerulaire druk en hyperfiltratie.

De meeste medicijnen grijpen op dit pathway in.
De rol van podocyten in DKD

• 
  Podocyten vormen een dichte filtratie barrière met het glomerulaire basement membraan (GBM) en de endotheel cellen.
  
• 
  Er gaan podocyten verloren door apoptose en onthechting.
  
• 
  De overblijvende podocyten gaan zich vergroten en reorganiseren zodat ze spreiden en het GBM bedekken.
  
• 
  Er gaat dedifferentiatie plaatsvinden waardoor de podocyten hun functie verliezen.
  

Obesitas – en diabetes gerelateerde nefropatie

Deze grens is vaag beide leiden namelijk tot activatie van RAAS, compressie van de nieren, Sympathic Nervous System (SNS) activatie, insuline resistentie en dyslipidemia (een abnormale hoeveelheid vet in het bloed).

Hyperglycemia zal vervolgens leiden tot toegenomen zout resorptie.

De nier is zowel slachtoffer als dader.

Glomerulopathie bij Diabetische Nefropathie

Wat er verandert wanneer de nier ziek wordt:

• 
  Verandering in de vaten
  
• 
  Meer tussenruimte tussen de capillairen
  
• 
  Basaal membraan wordt dikker
  
• 
  Podocyten verspreiden zich  verlies van de “voetjes”
  
• 
  Verlittekening
  
• 
  Meer druk  wijdere capillairen
  
• 
  Eiwitlekkage naar kapsel van Bowman
  
• 
  Ontstaan van meer interstitium
  

(Er is nog meer, dit is te zien op slide 16)
Preventie en behandeling van Diabetische Nefropathie

• 
  Glucose zo goed mogelijk regelen
  
• 
  Systemische hypertensie behandelen
  
• 
  Intraglomerulaire hypertensie behandelen
  
• 
  Overige factoren behandelen.
  

Wanneer je er vroeg bij bent, kun je interventie toepassen tijdens de hyperfiltratie fase. De hoop is dat de GFR stabiliseert, wat resulteert in een rechte lijn in de grafiek. Wanneer je in later stadium interventie toepast, hoop je op het minder steil worden van de lijn.
Therapeutische opties

• 
  Renine Renine inhibitoren
  
• 
  ACE1  ACE inhibitoren
  
• 
  Angiotensin 2 Angiotensin 1 receptor blockers
  
• 
  Aldosterone  mineralocorticoïden en receptor blockers
  

Tubuloglomerulaire feedback bij Diabetes Mellitus

Bij DM is de GFR verhoogd waardoor er minder Na⁺ bij de Macula Densa komt. Dit zorgt er weer voor dat de afferente arteriool vasodilateert waardoor de GFR nog meer toeneemt. Er is een verhoogde reabsorptie van Na⁺ en glucose waardoor de TGF is aangetast.

Wat er nu gedaan moet worden is het remmen van het glucose transport in de proximale tubuli m.b.v. een medicijn. Er zal nu wel glucose in de urine terechtkomen, maar dat is niet erg want de patiënt heeft toch overgewicht. Er zal meer Na⁺ in de MD komen en daardoor zal het signaal voor vasodilatatie van de afferente arteriool verdwijnen. De normale GFR wordt dan hersteld.
Behandeladviezen

• Normoalbuminurie:

– zo goed mogelijk glucose regelen

– Periodiek urineonderzoek op albumine

• Microalbuminurie:

– zo goed mogelijk glucose regelen

– Bloeddruk < 130/80 mmHg, voorkeur ACE remmer of AngII receptor blokker

• Macroalbuminurie

– zo goed mogelijk glucose regelen

– Bloeddruk < 130/80 mmHg, voorkeur ACE remmer of AngII receptor blokker, evt. gecombineerd met diuretica

In elke fase: vermijd/behandel overige CV risicofactoren, t.w. lipidstoornis, roken en overgewicht.
Plaatjes van Diffuse mesangiale fibrose/sclerose en Nodulaire glomerulosclerose zie slide 27.
Wanneer je DM type 1 hebt en een levertransplantatie krijgt, kun je genezen van DM. De nodulaire lesies in de nefron kunnen dan verdwijnen, dit duurt wel lang (10 jaar).
Klassen Diabeitsche Nefropathie

1. 
   GBM is verdikt
   
2. 
   A. Milde mesangiale expansie B. Erge mesangiale expansie
   
3. 
   Nodulaire sclerose
   
4. 
   Vergevorderde Diabetische Nefropahie
   

Take home van de pathaloog

• Diabetische nefropathie is tegenwoordig zeldzaam bij type 1 DM.

• Toch nierbiopt doen ondanks DM als:

- Geen Diabetische Retinopathie/Perifere Neuropathie

- Te vroeg, te laat, te snel

• Cave differentiaal diagnostiek (IF en EM)

•Diabetiforme afwijkingen betekenen nog niet dat DN de enige/belangrijkste oorzaak is.

– Relatieve bijdrage van “DN” ten opzichte van b.v. HT/ischemie is vaak minder duidelijk in type 2 DM, en tot 50% heeft ‘non-D Nefropathie’

• Nieuwe classificatie: tubulo-interstitiele schade lijkt voorspellend.
Belang van diagnose Diabetische Nefropathie

Micro- en marco-albuminurie voorspellen nierfunctieverlies. Dit is belangrijk want de behandeling van eindstadium nierfalen is belastend voor de patiënt, is duur en heeft een hoge motiliteit en morbiditeit(ziekelijkheid).

DN is geassocieerd met sterk verhoogd risico op hart- en vaataandoeningen.

Artikel: “Target organ cross talk in cardiorenal syndrome: animal models”

Er is een onderzoek gedaan naar de interactie tussen hart- en nierfalen met behulp van dierproeven met ratten.

Beschreven wordt:

• 
  De effecten van Cardio Renal Syndroom (CRS) op de functie en structuur van het hart.
  
• 
  De effecten van Heart Failure (HF) op de functie en structuur van de nieren.
  
• 
  De concequenties van gecombineerde CRS en HF op de functie en structuur van beide organen.
  

Hemodynamische controle (Guyton)

Volume expansie  Verhoogde Cardiac Output  Totale lichaamsautoregulatie  Verhoorde perifere weerstand  Verhoogde bloeddruk  Druk natriurese

Cardiorenale connectie

Nitric Oxide (NO) - Reactive Oxygen Species (ROS) disbalans

Activatie van het sympatische nerveuze systeem

RAAS activatie

Ontsteking
Deze connectoren staan allemaal in positieve feedback loops met elkaar verbonden. In dit onderzoek willen ze deze positieve feedback loops verbreken
Hypothese

Wanneer je eerst CKD hebt, verergert dit de cardiac outcome bij een MI. Deze hart falen verergeren de CKD weer.

Methode

4 modellen

• 
  Model voor CKD, door nefrectomie, SNX
  
• 
  SNX met afsluiting van een coronaire arterie, SNX+CL
  
• 
  Controle groep, CON
  
• 
  Controle groep met afgesloten coronaire arterie, CON+CL
  

Resultaten

• 
  Proteinuria niet beïnvloedt door hart falen
  
• 
  NO_x in urine was significant lager dan in SNX+CL
  
• 
  Glomerulosclerosis werd erger bij SNX+CL
  
• 
  Cardiale dilatatie is verergerd bij SNX+CL
  
• 
  Verslechterde diastolosche functie
  

Conclusie

Er is bewijs van bidirectionele orgaan schade in een model van gecombineerde CKD en HF.