Sarkoidozlu hastalarin izleminde inflamatuar belirteçleriN Önemi
Yüklə 252,41 Kb. Pdf görüntüsü
|
kullanılmaktadır. Sarkoidozlu hastalarda genetik çalışmaların yanı sıra granülom dokusundaki lenfosit, epiteloid hücreler ve makrofajlar tarafından üretilen birçok ürünün aktivite değeri olabileceği düşünülerek bunların serum düzeyleri birçok çalışmada araştırılmıştır (1,3-6, 22, 28, 29, 38). Planck ve Arkadaşları aktiviteyi saptamak için genetik çalışma yapmışlar ve AV2S3 pozitif T lenfosite sahip hastaların aktif olduğu sonucuna varmışlardır (3). Johansen ve Arkadaşları fibroblast ve vasküler endotel hücreleri için büyüme faktörü olan YKL-40’ın serum düzeyini ölçerek yaptıkları çalışmalarında bu belirtecin sarkoidozlu olgularda yükseldiği ve sarkoidoz aktivitesi ve fibrozise giden olgular için iyi bir belirteç olduğunu saptamışlardır (4). Çalışmamızda da serum ADA, ACE, CRP, IL2R, SAA ve IgE belirteçleri aktiviteyi gösterme yönünden araştırılmış, hepsi aktif grupta daha yüksek bulunmasına rağmen sadece SAA değeri aktif olgularda inaktif olgulara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Rothkrantz-Kos ve Arkadaşları bizim aktivite alt kriteri olarak belirlediğimiz solunumsal fonksiyon bozukluğunu hastalık şiddeti olarak değerlendirmişler ve hasta izlemede serum belirteçlerinin yerini araştıran çalışmalarında CRP, SAA, sIL2R ve ACE belirteçlerine bakmışlar ve pulmoner fonksiyon bozukluğunu en iyi sIL2R yansıttığını bulmuşlardır. Aynı çalışmacılar aktivite kavramını bizim çalışmamızdan farklı yorumlamışlar (Örneğin; Löfgren sendrom) ve SAA’yı bu grup hastalarda yüksek bulmuşlardır (6). SAA-sarkoidoz-aktivite ilişkisi yeni yeni dikkat çekerken romatoid artrit, ankilozan spondilit, psöriatik artropati, Reiter sendromu, erişkin Still hastalığı, Behçet sendromu, Crohn hastalığı ve bazı maligniteler gibi pek çok kronik inflamatuar hastalıkta SAA yüksekliği bildirilmiştir (47). Bu hastalarda SAA yüksekliği ileride gelişebilecek amiloidozis açısından önemli bulunmuş ve tedavi ile bu değerin düşürülmesi önerilmiştir. Sarkoidozda da AA tipi renal amiloidoz bildirilmiştir (48). Akut faz reaktanlarının konsantrasyonunun doku hasarıyla korele bir şekilde arttığı bildirilmektedir. SAA seviyesi akut miyokard enfarktüsü sonrası 12. saatte yükselmiş olarak tespit edilmektedir. CRP ve SAA miyokard iskemisinin direkt göstergesi olmamakla beraber aterosklerotik proçesteki inflamatuar aktivitenin göstergeleridirler (49). Çalışmamızda bir inflamasyon belirteci olan SAA’nın, T hücre aktivasyonu belirteci olan sIL2R ve granülom formasyonu belirteci olan ACE ile de pozitif korelasyon göstermesi, SAA’nın hasta takibinde aktivasyonu göstermede iyi bir seçim olacağını düşündürmektedir. SAA’nın çalışmamızda aktivite kriteri olarak alınan klinik, fizyolojik, radyolojik kriterlerle tek tek ilişkisine bakıldığında ise bir anlamlılık bulunmamıştır. Bu nedenle daha sonra yapılacak benzer çalışmalarda aktivite değerlendirilmesinde klinik, fizyolojik, radyolojik kriterlerin yanı sıra serum belirteçlerinin ilavesinin de uygun olacağı kanısındayız. Çalışmamızda değerlendirilmemiş olmamakla 27
birlikte SAA’nın kortikosteroid gibi immunsupresif ajanlardan etkilenmediği de gösterilmiştir. Bu nedenle bu gibi ilaçları kullanan hastaların izleminde de kullanılabilir (21). SAA ve CRP patogenezde aynı yerden kaynaklanmalarına rağmen, CRP’nin aktivite yönünden önemi gösterilememiş, CRP ve SAA arasında bir korelasyon saptanmamıştır. Yapılan çalışmalarda da viral enfeksiyonlarda SAA daha sensitif bulunmuştur (3, 49). Çağatay ve Arkadaşları IgG-A-M ve kompleman düzeylerinin hastalığın aktivasyonuyla ilişkisini araştırmışlar, aktif olgularda bu değerleri düşük bulmuşlardır (2). Çalışmamızda IgE değerinin aktivasyonla ilişkisi araştırılmış fakat istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Serum ACE değerinin aktif olgularda yüksek bulunması ile ilgili çok çalışma olmasına rağmen çalışmamızda aktif ve inaktif olarak değerlendirilen sarkoidozlu olgularda serum ACE düzeyleri arasında anlamlı bir fark saptamadık. Çelik ve Arkadaşları da yaptıkları tez çalışmasında aynı sonuca ulaşmışlardır (50). ACE’de gen polimorfizmi ile ilgili çalışmaların son yıllarda giderek artması ülkemizde yapılacak çalışmalarla bu sonucun kıyaslanmasının daha değerli olacağını düşündürmektedir (51). Çalışmamızda aktif ve inaktif hastalar arasında serum ADA yönünden anlamlı bir fark bulunmamıştır. Wetsel ve Arkadaşlarının yaptığı çalışmada serum ADA ölçümünün aktif ve inaktif hastalığı ayırmada neopterin, ACE, sILR gibi belirteçlerden daha üstün olduğunu göstermişlerdir (52). Kubota ve Arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise BAL ADA düzeylerinin hastalık aktivitesi, tedavi için yararlı bir test olduğu sonucuna varmışlardır (53). Albera ve Arkadaşları ise BAL ADA ve fibronektin ölçümlerinin sarkoidoz aktivitesini belirlemede ek yarar sağladığını belirtmişlerdir (54). Çelik ve Arkadaşları da, çalışmamızda olduğu gibi ADA ölçümü ve sarkoidoz aktivitesi arasında ilişki bulmamışlardır. ADA izoenzim düzeyleri göz önüne alındığında da aktif ve inaktif olgular arasında fark olmamıştır (50). Sarkoidozlu hastalarda şiddetli ekstrapulmoner tutulum (kalp, merkezi sinir sistemi, karaciğer gibi) %4–7 hastada görülür ve hastalık süresi uzadıkça bu oran artabilir. Hayatı tehdit edici organ tutulumlarında kortikosteroid tedavi gereklidir. %5 hastada sarkoidoz, nörosarkoidoz, kardiyak tutulum ve solunum yetmezliği ile ölümle sonuçlanabilir (15, 32). Bu bilgiler dikkate alındığında organ tutulumlarının erken saptanması ve bu konuda önlem alınması (tedavi, yakın takip vs) önemlidir. Son yıllarda sarkoidozlu olgularda araştırılan serum belirteçlerinin bir kısmı ekstrapulmoner tutulumu göstermesi açısından öne çıkmıştır. Kieszko ve Arkadaşları serum IL–18 düzeyinin ekstrapulmoner tutulumu olan olgularda sadece akciğer tutulumu olan olgulara göre daha yüksek bulmuşlardır (sırasıyla 407,16; 325,12) (5). Fukami ve Arkadaşları da IL–18 düzeyi ile ilgili yaptıkları çalışmalarında 28
ekstrapulmoner organ tutulumu olduğunda benzer sonuca ulaşmışlardır (55). Çalışmamızda araştırdığımız serum belirteçleri arasında, ekstrapulmoner tutulum olan olgularda sIL2R değeri, sadece akciğer tutulumu olan olgulara göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (sırasıyla 2719,88; 886,93 p<0,014). 2 organ tutulumu olan bir olgumuzda (parotis, cilt) en yüksek değer saptanmıştır (4584 pg/ml). Kieszko ve Arkadaşları da aynı şekilde ekstrapulmoner organ tutulumu arttıkça bu değerin de arttığını saptamışlardır (2 organ tutulumunda 575,99) (5). Son yıllarda yapılan pek çok çalışmada sIL2R değerinin ekstrapulmoner tutulumlu olgularda daha yüksek bulunmuştur (6, 22, 43). Grutters ve Arkadaşları sIL2R ve periferik kan lenfolenfositleri arasında negatif korelasyon, sIL2R ve BAL lenfositleri arasında pozitif korelasyon bulmuşlardır. Bunu IL2R’nin hastalığın aktif olduğu yerde üretilip kana verilmesi ile açıklamışlardır. Bu bulgudan yola çıkarak yüksek bir sIL2R değeri saptandığında, BAL’da lenfositoz yoksa bu dikkate alınmalı, hastada ekstrapulmoner sarkoidozun akla getirilmelidir. Yine aynı çalışmada hasta takibinde özellikle tedavi altındaki hastalarda bu parametrenin faydalı olacağını savunulmaktadır (22). Tedavi altında pulmoner lezyonlar iyileşiyor ama sIL2R düzeyi yüksek kalıyorsa bu durum ekstrapulmoner organlarda aktivite devam ediyor diye düşünülmeli ve doz inimi daha yavaş veya tedavi sonlanımı daha geç yapılmalıdır. Sonuç olarak, sarkoidozda çeşitli sitokinler, bunların reseptörleri ve gen poliformizmi aktivitenin belirteci veya prognostik faktör olarak araştırılmıştır. Bunların az bir kısmı klinik pratik için önerilmektedir. Çalışmamızın sonuçları dikkate alındığında biz de aktivite belirteci olarak SAA’nın, ekstrapulmoner organ tutulumu araştırılmasında IL2R düzeyi ölçümünün faydalı olacağı kanısındayız. ÖZET Sarkoidoz tanısından sonra hastalığın seyri bilinmediği için hastaların aktivite durumları ve hangi hastada fibrozise gidiş olacağı ve buna bağlı olarak solunum fonksiyonlarının bozulacağı da belli değildir. Sarkoidozda aktivite klinik, radyolojik ve 29
fizyolojik değişikliklerin devam etmesi durumudur. Birçok sistemi tutan bu hastalıkta hastalığın aktivitesi, klinik takipte tutulan organların tedavi kararını vermede, bu tedavinin şekli ve süresinde önemlidir. Günümüzde hastalığın aktivitesi ve şiddetini saptamada klinik, radyolojik ve fizyolojik parametreler kullanılırken, bunlarla uyumlu bir serum belirteci arama araştırmaları da gündemdir. Çalışmamızda ACE, ADA, T-IgE, CRP, SAA ve sIL2R’nin Sarkoidozda aktivite kriteri olarak yerini ve bu kriterlerin birbirleri ile olan ilişkilerini araştırmayı amaçladık. Çalışmamıza Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs 3 Kliniği’nde sarkoidoz tanısı ile takip edilmekte olan 210 olgudan Mayıs 2007 – Ekim 2007 tarihleri arasında kontrole gelen 48 olgu alınmıştır. Hastalar klinik, fizyolojik ve radyolojik durumları göz önüne alınarak aktif ve inaktif olmak üzere 2 gruba ayrılmışlardır. Olgularımızın; K/E: 39/9 olup yaş ortalaması 44,29 idi. 37 olgu aktif, 11 olgu inaktif olarak sınıflandırıldı. Kontrol grubu olarak sağlıklı, sigara içmeyen bireyler çalışmaya alındı.
Çalışmamızda serum ACE, ADA, IL2R ve SAA değerleri sarkoidozlu olgularda yüksek, IgE düşük saptanırken olgular aktif ve inaktif diye gruplandırıldığında SAA aktif olgularda, IL2R ise ekstrapulmoner tutulumu olan olgularda daha yüksek olarak bulundu. Sonuç olarak, sarkoidozda çeşitli sitokinler, bunların reseptörleri ve gen poliformizmi aktivitenin belirteci veya prognostik faktör olarak araştırılmıştır. Bunların az bir kısmı klinik pratik için önerilmektedir. Çalışmamızın sonuçları dikkate alındığında biz de aktivite belirteci olarak SAA’nın, ekstrapulmoner organ tutulumu araştırılmasında IL2R düzeyi ölçümünün faydalı olacağı kanısındayız. KAYNAKLAR 30
1- Consensus conferance: Activity of sarcoidosis. Third WASOG meeting, Los Angeles, USA, September 8-11, 1993. Eur Respir J 1994; 7:624-627 2- Çağatay T, Bilir S, Yanardağ H, Gülbaran Z, Papila Ç. Pulmoner sarkoidozlu olgularda immünglobulin ve kompleman düzeylerinin hastalığın aktivasyonuyla ilişkisi. Solunum Hastalıkları 1999; 10: 254-258 3- Planck A, Eklund A, Grunewald J. Markers of activity in clinically recovered human leukocyte antigen-DR17-positive sarcoidosis patients. Eur Respir J 2003; 21: 52-57 4- Johansen JS, Milman N, Hansen M, Garbarsch C, Price PA, Graudal N. Increased serum YKL-40 in patients with pulmonary sarcoidosis – a potential marker of disease activity? Respir Med 2005 Apr; 99 (4): 396-402 5- Kieszko R, Krawczyk P, Jankowska O, Chocholska S, Krol A, Milanowski J. The clinical significance of interleukin 18 assessment in sarcoidosis patients. Respir Med 2007; 101: 722-728 6- Rothkrantz-Kos S, Dieijen-Vesser MP, Mulder PGH, Drent M. Potential usefulness of inflammatory markers to monitor respiratory functional impairment in sarcoidosis. Clinical Chemistry 2003; 49 (9): 1510-1517 7-Zissel G, Müller J. Sarcoidosis: Historical perspective and immunopathogenesis. Respir Med 1998; 92: 126-40 8- Eklund A, Grunewald J. Sarcoidosis. Eur Respir Mon 2000; 14: 96-119 9- Moller DR. Cells and cytokines involved in the pathogenesis of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16: 24-31 10- Kataria YP, Holter JF. Immunology of sarcoidosis. Clin Chest Med 1997; 18: 719- 39 11- Striz I, Wang YM, Kalaycıoğlu O, Costabel U. Expression of alveolar macrophage adhesion molecules in pulmonary sarcoidosis. Chest 1992; 102: 882-6 31
12- Seitzer U, Swider C, Stüber F, Suchnicki K, Lange A, Richter E, Zabel B, Müler- Quernheim J, Flad HD, Gerdes J. Tumor necrosis factor alpha promotor gene polymorphism in sarcoidosis. Cytokine 1997; 9: 787-90 13- Moller DR. T cell receptor genes in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1998; 15: 158-64 14- Semenzato G, Agostini C. Immunologic events in the development of interstitial lung disease: the paradigm of sarcoidosis. In: Schwarz MI, King TE (eds.) Intertitial Lung Disease. B.C. Decker Inc. London 3. Ed. 1998; 229-51 15- Costabel U. Sarcoidosis: Clinical Update. Eur Respir J 2001; 18: 56-68 16- Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, Baughman R, Cordier JF, du Bois R, Eklund A, Kitaichi M, Lynch J, Rizzato G, Rose C, Selroos O, Semenzato G, Sharma OP. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 1999 Sep;16(2):149-73 17- Ertürk A, Çapan N. Sarkoidoz. In: Erdoğan Y, Samurkaşoğlu B; eds. Diffüz Parankimal Akciğer Hastalıkları. 2nd ed. Ankara: Mesut Mat: 2006: 169-193 18- Müller-Quernheim J. Serum markers for the staging of disease activity of sarcoidosis and other interstitial lung diseases of unknown etiology. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1998; 15: 22-37 19- Müller-Quernheim J. Sarcoidosis: Clinical manifestations, staging and therapy. Respir Med 1998; 92; 140-49 20- Hunninghake GW, Fulmer JD, Young RC, Gadek JE, Crystal RG. Localization of the immune response in sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1979 Jul; 120 (7): 49-57 21- Yamada T. Serum amyloid A (SAA): A concise review of biology, an assay methods and clinical usefullness. Clin Chem Lab Med 1999; 37: 381-8 32
22- Grutters JC, Fellrath JM, Mulder L, Janssen R, Bosch JMM, Velzen-Blad H. Serum soluble interleukin-2 receptor measurement in patients with sarcoidosis. Chest 2003; 124: 186-195 23- Drent M, Wirnsberger RM, Vries S, Von Dieijen-Visser MP, Wouters EF, Schols AM. Association of fatigue with an acute phase response in sarcoidosis. Eur Respir J 1999; 13: 718-22 24- Alper D, Özdemir Kumbasar Ö (Eds). Güncel Bilgiler Işığında Sarkoidoz. Türk Tüberküloz ve Toraks Derneği. Ankara, Bilimsel Tıp Yayınevi: 1999 25- Thomas PD, Hunninghake GW. Current concepts of the pathogenesis of sarcoidosis. Am Rev Resp Dis 1987; 135: 747-60 26- Baran A, Özşeker F, Güneylioğlu D, Bilgin S, Arslan S, Uyanusta Ç, Akkaya E.Sarkoidoz: Yedi yıllık deneyim. Toraks Dergisi 2004; 5(3): 160-5 27- Joseph PL, Ella AK, Stevan EG. Pulmonary sarcoidosis. Clinics in Chest Medicine 1997; 18 (4): 755-784 28- Çok G. Sarkoidozda aktivite kriterleri ve prognoz. Solunum Hastalıkları 1999; 10: 200-6 29- Rust M, Bergmann L, Kühn T, Tuengerthal S, Bartmann K, Mitrou PS, Meier- Sydoww J. Prognostic value of chest radiograph, serum ACE, T hepler cell count in blood and in bronchoalveolar lavage of patients with pulmonary sarcoidosis. Respiration 1985; 48 (3): 231-6
30- Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, Wedzicha JA. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54: 581-586 33
31-Judson MA. An approach to the treatment of pulmonary sarcoidosis with corticosteroids: the six phases of treatment. Chest 1999 Apr; 115 (4): 115-65 32- The American Thoracic Society (ATS), The European Respiratory Society (ERS) and World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) Statement on sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 736-755 33- Tanoue LT, Elias JA. (1998) Systemic sarcoidosis. In Baum GL, Crapo JD, Celi BR, Karlinsky JB., (Eds.), Textbook of pulmonary disease (6th ed.) (407-430) Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. 34- Costabel U. Consensus conference: activity of sarcoidosis. Third WASOG meeting. Los Angeles , USA, September 8-11, 1993. Eur Respir J 1994;7: 624-7 35- Kadowaki T, Hamada H, Hamaguchi N, Sakai K, Ito R, Higaki J. Study of angiotensin-converting enzyme, serum amyloid A, soluble interleukin-2 receptor, lysozyme and KL-60 in serum as diagnostic markers in pulmonary sarcoidosis. Abstracts 17th ERS Annual Congress, Stockholm, Sweden, September 15-19, 2007. 36- Sharma Om P. Sarcoidosis. Disease A Month 1990; September; 417-52 37- Podwysocki B, Skowron-Szlosarczyk S, Zwolinski J, Szklarz E, Jankowska E, Masak M. The usefulness of serum angiotensin-convertingenzyme test in the diagnosis of sarcoidosis. Mater Med Pol. 1991 Apr-Jun; 23(2): 121-4 38-
reaginic type skin reactions in sarcoidosis. Clin Exp Immunol 1975; 21 (2): 289-97 39- Burnett D. Immunoglobulins in the lung. Thorax. 1986; 41(5): 337-44 40- Larsson PH, Eklund A, Johansson SG, Larsson K. Covalent binding of proteins grafted plastic surfaces suitable for immunoassays. II. Picograms of IgE detected in BAL fluid in sarcoidosis. J Immunol Methods 1997; 210 (1): 41-9 34
41- Pforte A, Von Kress S, Beer B, Jütting U, Haussinger K, Ziegler-Heitbrook HW. Detection of the receptor CD23 in sarcoidosis. Pneumologie 1993; 47 (11): 631-5 42- Hunninghake GW, Crystal RG. Mechanism of hypergammaglobulinemia in pulmonary sarcoidosis. J Clin Invest 1981; 67: 86-92 43- Müller-Quernheim J. Sarcoidosis: immunopathogenetic concepts and their clinical application. Eur Respir J 1998; 12: 716-38 44- Tsutsumi T, Nagai S, Imai K, Setoyama Y, Uchiyoma T, Izumi T. Soluble interleukin-2 receptor in blood from patients with sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis. Sarcoidosis 1994; 11 (2):102-109 45- Müller- Quernheim J, Pfeifer S, Strausz J, Ferlinz R. Correlation of clinical and immunologic parameters of the inflammatory activity of pulmonary sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 1322-1329 46- Keicho N, Kitamura K, Takaku F, Yotsumoto H. Serum concentration of soluble interleukin-2 receptor as sensitive parameter of disease activity in sarcoidosis. Chest 1990; 98; 1125-1129 47- De Beer FC, Fagan EA, Hughes GRV, Mallya RK, Lanham JG, Pepys MB. Serum amyloid A protein concentration in inflammatory diseases and its relationship to the incidence of reactive systemic amyloidosis. Lancet 1982; 231-3 48- Komatsuda A, Wakui H, Ohtani H, Maki N, Nimura T, Takatsu H, Yamaguchi A, Imai H, Sawada K. Amyloid A-type renal amyloidosis in a patient with sarcoidosis: report of a case and review of the literature. Clin Nephrol 2003; 60 (4): 284-8 49- Malle E, De Beer FC. Human serom amyloid A (SAA) protein: a prominent acute phase reactant for clinical practice. European Journal of Clinical Investigation 1996; 26: 427-435
35 50- Çelik O. Sarkoidozda aktivite kriteri olarak serum ACE, IgE ve ADA ölçümü. Uzmanlık tezi, 2004, İstanbul 51- Tomita H, Ina Y, Sugiura Y, Sato S, Kawaguchi H, Morishita M, Yamamoto M, Ueda R. Polymorphism in the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene and sarcoidosis. Am J Respir CritCare Med 1997; 156 (1): 255-9 52- Wetsel E, Müller-Quernheim J, Lorenz J. Serum adenosine deaminase as a parameter for activity in sarcoidosis. Pneumologie 1999;53 (7): 323-327 53- Kubota M, Katagiri M, Imasaki T. Adenosine deaminase activity in bronchoalveolar lavage fluid of sarcoidosis patients. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 1999; 37 (5): 374-9 54- Albera C, Mabritto I, Ghio P. Adenosine deaminase activity and fibronectin levels in bronchoalveolar lavage fluid in sarcoidosis and tuberculosis. Sarcoidosis 1993; 1081: 18-25 55- Fukami T, Miyazaki E, Matsumoto T, Kumamoto T, Truda T. Elevated expression of interleukin-18 and osteoponin are useful to evaluate disease activity in patients with tuberculosis. Cytokine 2005; 30: 203-11 36 Yüklə 252,41 Kb. Dostları ilə paylaş:
|