Yönetim kurulu başkan

96

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Torasik Onkoloji

Akciğer kanseri halen dünyada, her iki cinste de kanser nedenli ölüm-

ler arasında ilk sırada yer almakta ve her yıl yaklaşık 1.2 milyon yeni 

akciğer  kanseri  tanısı  konulmaktadır.  Bu  olguların  yaklaşık  %85’ini 

küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) oluşturmaktadır. Maale-

sef olguların yarıdan fazlası tanı anında evre IIIB ve IV hastalığa sa-

hip olup bu olgularda prognoz kötü seyretmektedir. Son yıllarda ileri 

evre hastalıkta spesifik driver mutasyonu olanlarda uygun ajanlarla 

sağkalımda  kayda  değer  artışlar  sağlanmış  olmakla  birlikte  genel 

olarak hastalığın olumsuz prognoz tablosu devam etmektedir. Erken 

evrede yakalanan hastaların ise yaklaşık %40 ile 70’inde küratif cer-

rahiye rağmen, hastalığın seyri sırasında uzak metastazlar meydana 

gelmektedir.  

İleri  evre  KHDAK’  inde  temel  tedavi  yaklaşımı  sistemik  tedavi  olup, 

gerekli olgularda radyoterapi ve bazı seçilmiş olgularda cerrahi uygula-

nabilmektedir. Sistemik tedavi planlanmasında hastaya ve tümöre ilişkin 

faktörler gözönünde bulundurularak tedavi kararı verilmektedir. Hastaya 

ilişkin faktörler arasında yaş, performans durumu ve komorbiditeler bel-

li başlı önemli faktörler arasında yer alırken, tümöre ilişkin faktörlerin 

başında histolojik tip tayini ve tümörün moleküler analizi büyük önem 

taşımaktadır.  Bugün  için  moleküler  analiz  olarak  epidermal  büyüme 

faktörü reseptörü (EGFR) mutasyonu, anaplastik lenfoma kinaz (ALK) 

füzyon onkogeni ve ROS1 yapılması önerilmektedir. Bu değerlendirmeler 

sonucunda uygun olgularda hedefe yönelik tedaviler (Erlotinib, Gefitinib, 

Afatinib, Crizotinib), diğerlerinde ise sistemik kemoterapi kullanılmak-

tadır. Bu yaklaşımlarla hem sağkalım uzamakta hem de yaşam kalitesi 

artmaktadır. Bugün için ileri evre hastalıkta kullanılan belli başlı kemoter-

api seçenekleri platin bileşikleri (sisplatin, karboplatin), taksanlar (dose-

taksel,  paklitaksel,  nab-paklitaksel),  gemsitabin,  vinorelbin,  etoposid 

ve  pemetrexed  (non-skuamöz  histolojide)’dir.  Bunun  yanısıra  tümörün 

moleküler  özelliği  ile  ilişkili  olmayan,  ancak  non-skuamöz  histolojide 

kullanılan ve vasküler endotelyal büyüme faktörüne karşı geliştirilmiş bir 

monoklonal antikor olan bevasizumab ile tüm histolojilerde uygun olan 

ve  VEGFR-2’ye  karşı  geliştirilmiş  bir  monoklonal  antikor  olan  Ramu-

cirumab iki önemli antianjiyogenik ajanı oluşturmaktadır. 

Spesifik driver mutasyonu olan hastaların çoğunluğu ilk sıra tedavi-

de uygun hedefe yönelik ajanı (erlotinib, gefitinib, afatinib, crizotinib) 

almaktadır.  Ancak  bir  kısım  hastada    sözkonusu  driver  mutasyon 

analizlerinin sonucu çıkmadan sistemik kemoterapiye başlanmakta 

ve mutasyon analiz sonucu daha sonra elde edilmektedir. Bu durum-

da çoğunlukla başlanmış olan kemoterapi siklusları tamamlandıktan 

sonra ya da daha erken aşamada uygun hedefe yönelik ajanla tedavi-

ye devam edilmesi yaygın olarak tercih edilmektedir. 

Spesifik driver mutasyonu olmayan olgularda, ilk sıra tedavi olarak 

performans durumu iyi (0-1) olanlarda platin bazlı KT kombinasyonla-

rı önerilirken, performans durumu daha düşük olgularda monoterapi 

şeklinde tedavi uygulanabilmektedir. Non-skuamöz histolojiye sahip 

olgularda sisplatin/pemetrexed ve bevasizumab/kemoterapi kombi-

nasyonları en uygun seçenekleri oluşturmaktadır. İlk sıra kemoterapi 

çoğunlukla 4-6 siklus uygulanmakta ve ardından progrese olmayan 

hastalar 

“drug holiday” olarak adlandırılan izleme alınmakta, progres-

yon saptanınca da progresyona kadar geçen süre de dikkate alınarak 

ikinci sıra tedaviye geçilmektedir. Son yıllarda sağkalımı uzatmak için 

idame tedavi çalışmalarına ağırlık verilmiştir. İdame tedavisi olarak 

başlangıç kombinasyon rejiminde yer alan ajanlardan biri (çoğunlukla 

non-platin kemoterapötik ajan ya da hedefe yönelik ajan) ile yapılan 

“devam idame tedavisi”, ya da başka bir ajanla (çoğunlukla non-cross 

rezistan bir ajan) yapılan 

“switch idame tedavi” olmak üzere başlıca 

iki şekilde yapılmaktadır. Her iki yaklaşım da hem kemoterapi hem 

de hedefe yönelik ajanlarla yapılabilmektedir. Ancak idame tedavi ile 

elde edilen sağkalım avantajının çoğunlukla sadece PFS ile sınırlı kal-

ması, beraberinde getirdiği yaşam kalitesi problemleri ve ekonomik 

boyutu bu yaklaşımla ilgili belli başlı çekinceleri oluşturmaktadır.

Son yıllarda ileri evre hastalıkta sağkalımı uzatmak için yapılan çalış-

malarda ilgi immunoterapi alanına yönelmiştir. Normalde immun sis-

temin tümör hücrelerine etkili bir biçimde yanıt oluşturması pek çok 

basamakta  gerçekleşmektedir.  Bunlar  tümörün  tanınması,  tümör 

antijenlerinin antijen sunan hücre (APC)’ler tarafından T hücrelerine 

METASTATİK KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE İMMUN 

KONTROL NOKTASI İNHİBİTÖRLERİNİN yERİ

Prof. Dr. ilhan ÖZtoP

dokUZ Eylül ünivErsitEsi, onkoloji Enstitüsü, iZMir

---

97

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Torasik Onkoloji

sunulması, T hücre aktivasyonu ve tümöre doğrudan atağın gerçek-

leşmesi olarak tanımlanmaktadır. Bu çok basamaklı süreçte birtakım 

immun kontrol noktaları yer almakta ve immun yanıtı düzenleyerek 

olumsuz  bir  inflamasyon  durumu  ve  otoimmuniteyi  önlemektedir.  

Malignite varlığında bu immun kontrol noktaları çoğunlukla daha aktif 

hale gelmekte ve immun toleransa yol açarak kanserin ilerlemesine 

neden olmaktadır. Bugün için akciğer kanserinde iki önemli immun 

kontrol noktası ön plana çıkmış ve bunlara yönelik inhibitörler gelişti-

rilmiştir: Sitotoksik T-lenfosit Antijen-4 (CTLA-4) ve Programlı Ölüm 

Reseptörü-1 (PD-1). 

PD-1 VE PD-L-1 İNHİBİTÖRLERİ:

Kemoterapi refrakter metastatik KHDAK’de PD-1 ve onun iki ligan-

dından biri olan PD-L-1’e karşı geliştirilmiş monoklonal antikorlarla 

yapılan  çalışmalarda  kayda  değer  olumlu  sonuçlar  alınmıştır.  PD-1 

inhibitörü olarak Nivolumab ve Pembrolizumab ve PD-L1 inhibitörü 

olan  Atezolizumab  ve  Durvalumab  ile  yapılan  çalışmalar  bu  alanda 

öne çıkan çalışmalar olarak dikkati çekmektedir. Diğer ajanlarla yapı-

lan çalışmalar da devam etmektedir.

NİVOLUMAB 

Nivolumab PD-1’e karşı geliştirilmiş IgG4 yapısında bir monoklonal 

antikordur.  PD-L1  ekspresyon  durumundan  bağımsız  olarak  pla-

tin-temelli  kemoterapi  sonrası  progrese  olmuş  ileri  evre  KHDAK 

(skuamöz ve non-skuamöz) tedavisinde kullanılmak üzere FDA ona-

yı almıştır. Nivolumab ile yapılan belli başlı çalışmalara bakıldığında 

hem skuamöz hem de non-skuamöz tipte etkili olduğu görülmekte-

dir. Bunlardan skuamöz hücreli tipte yapılan CheckMate 017 çalışma-

sında ilk sıra tedavi (platin temelli kombinasyon) sonrası progresyon 

gösteren ileri evre skuamöz hücreli KHDAK’li 272 hasta Nivolumab 

vs  Dosetaksel  kollarına  randomize  edilmiş  ve  sonuçta  median  ge-

nel  sağkalım  (OS)  ve  objektif  yanıt  oranı  (ORR)  Nivolumab  kolunda 

daha iyi bulunmuştur: sırasıyla 9.2 ay vs 6.0 ay; ve %20 vs %9). Elde 

edilen  sonucun  PD-L1  ekspresyon  durumundan  bağımsız  olduğu 

gözlenmiştir.  Nivolumab’ın  non-skuamöz  histolojideki  yeri  de  Che-

ckMate 057 çalışmasında araştırılmıştır. Bu çalışmada ilk sıra tedavi 

(platin temelli kombinasyon) sonrası progresyon gösteren ileri evre 

non-skuamöz hücreli KHDAK’li 582 hasta Nivolumab vs Dosetaksel 

kollarına randomize edilmiş ve sonuçta median OS Nivolumab kolun-

da daha iyi bulunmuştur (12.2 ay vs 9.4 ay). Benzer şekilde ORR’ de 

Nivolumab lehine olduğu bildirilmiştir (%19 vs %12). Bu çalışmada 

yararlılığın PD-L1 ekspresyon durumu ile ilişkili olduğu ve ekspres-

yon durumundaki artışa paralel olduğu saptanmıştır. Nivolumab ile 

gerek kombinasyon çalışmaları gerekse ilk sıra tedavideki yeri ile ilgili 

çalışmalar devam etmektedir.

PEMBROLİZUMAB

Pembrolizumab PD-1’e karşı geliştirilmiş IgG4 yapısında bir monok-

lonal  antikordur.    PD-L1  pozitif  (tümör  hücrelerinin  en  az  %50’sin-

de membranöz boyanma olan) ve platin-temelli kemoterapi sonrası 

progrese olmuş ileri evre KHDAK (skuamöz ve non-skuamöz) teda-

visinde kullanılmak üzere FDA onayı almıştır. Bir faz I çalışma olan 

KEYNOTE-001 çalışmasında büyük çoğunluğu önceden tedavi almış 

olan  ileri  evre  KHDAK’li  495  hastada  Pembrolizumab  farklı  dozlar-

da kullanılmış ve sonuçta ORR %19.4, median yanıt süresi 12.5 ay ve 

median OS 12 ay olarak bulunmuştur. Yanıtların her iki histolojide de 

benzer  olduğu,  ancak  önceden  tedavi  almamış  olanlarda  ve  PD-L1 

ekspresyonu %50’nin üzerinde olanlarda daha yüksek olduğu bildi-

rilmiştir.  Daha  sonra  faz  II/III  çalışma  olan  KEYNOTE-010  çalışması 

yapılmış ve bu çalışmada önceden tedavi almış ve PD-L1 ekspresyonu 

≥%1 olan ileri evre KHDAK’li hastalar iki farklı dozda Pembrolizumab 

(2 mg/kg veya 10 mg/kg) ya da Dosetaksel kollarına randomize edil-

miştir.  Sonuçta  median  OS  Pembrolizumab  lehine  bulunmuştur  (2 

mg/kg için 10.4 ay ve 10 mg/kg için 12.7 ay vs Dosetaksel için 8.5 

ay). Bu çalışmada da hem sağkalımın hem de yanıt oranlarının PD-L1 

ekspresyonu %50’nin üzerinde olanlarda daha yüksek olduğu bildiril-

miştir. Pembrolizumab ile gerek kombinasyon çalışmaları gerekse ilk 

sıra tedavideki yeri ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Bu çalışma-

lar da özellikle PD-L1 pozitif hastalarda gerçekleştirilmektedir. 

ATEZOLİZUMAB

Atezolizumab PD-L1’e karşı geliştirilmiş IgG1 yapısında bir monok-

lonal antikordur. Faz II çalışma olan POPLAR çalışmasında önceden 

bir ya da iki sıra sistemik tedavi almış ileri evre KHDAK’li 287 hasta 

Atezolizumab vs Dosetaksel kollarına randomize edilmiştir. Sonuçta 

her iki kolda ORR benzer bulunurken, yanıt devamlılık süresi Atezoli-

zumab kolunda daha uzun bulunmuştur (14.3 ay vs 7.2 ay). Öte yan-

dan PD-L1 negatif grupta sağkalım benzer bulunurken, PD-L1 pozi-

tif grupta Atezolizumab daha iyi sağkalım sonuçları sağlamış ve bu 

avantajın PD-L1 ekspresyon derecesi ile korele olduğu bildirilmiştir. 

Atezolizumab ile yapılan bir diğer faz II çalışma BIRCH çalışması olup, 

bu çalışmada hem önceden kemoterapi almış hem de almamış PD-L1 

pozitif  olan  ileri  evre  KHDAK’li  659  hastada  Atezolizumab’ın  etkin-

liği araştırılmıştır. Bu çalışmada PD-L1 pozitifliği tümör hücrelerinin 

ve/veya tümör alanındaki immun hücrelerin en az %5’inde membra-

nöz boyanma olması olarak tanımlanmıştır. Sonuçta önceden tedavi 

almamış ve almış hasta grubunda yanıt oranı sırasıyla %19 ve %17 

olarak bulunmuş ve bu oranın PD-L1 ekspresyonu yüksek olanlar-

da %26 ve %25 değerlerine ulaştığı bildirilmiştir. Atezolizumab ile de 

hem monoterapi hem de kombinasyon olarak çeşitli hatlarda çalış-

malar devam etmektedir. 

DURVALUMAB

Durvalumab PD-L1’e karşı geliştirilmiş IgG1 yapısında bir monoklo-

nal antikordur. Faz I çalışmada önceden tedavi almış olan ileri evre 

KHDAK’li hastalarda farklı dozlarda kullanılmış ve sonuçta %16 do-

layında yanıt oranı elde edilmiştir. Bu çalışmada da yanıtlar ile PD-L1 

pozitifliği arasında pozitif bir korelasyonun olduğu bildirilmiştir. 

cTLA-4 İNHİBİTÖRLERİ:

İpilimumab, CTLA-4’e karşı geliştirilmiş IgG1 yapısında bir monoklo-

nal antikordur. Randomize faz II çalışmada ilk sıra tedavide Carbop-

---