Yönetim kurulu başkan

92

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Torasik Onkoloji

Akciğer kanseri dünyadaki kanserle ilişkili ölümlerin önde gelen nede-

nidir

1

.  Akciğer kanserinin yaklaşık %80’ini oluşturan küçük hücre dışı 

akciğer kanserinin adenokarsinom, skuamoz hücreli karsinom ve büyük 

hücreli karsinom gibi alt tipleri bulunmaktadır

2

.

 

Küçük hücreli dışı akci-

ğer kanseri moleküler patogenezinin daha iyi anlaşılması; onkogenezi, 

tümör baskılayıcı genleri, büyüme faktörü reseptörleri veya anjiyogenezi 

hedef alan spesifik ilaçların gelişmesini sağlamıştır. İlerlemiş KHDAK’da 

hedef tedavi, «driver mutasyonlar” olarak adlandırılan onkojenik mole-

küler anormallikler sonucunda ortaya çıkan genetik  değişikliklere yöne-

liktir. Kanser hücrelerindeki bu mutasyonlar hücre büyümesi ve hayatta 

kalması için gerekli proteinleri kodlamaktadırlar. H

edef tedavi, metas-

tatik / ilerlemiş hastalığı olan KHDAK hastalarının önemli bir alt grubu 

için  günümüzde  standart  tedavi  haline  gelmiştir. 

Adenokarsinomlarda

 

özellikle 

Epidermal growth faktör reseptör (EGFR) mutasyonları ve eki-

noderm-miktotubul-asososiye protein 4 (EMLK4) ile anaplastik lenfoma 

kinaz (ALK) arasındaki füzyonların saptanması ile bu grupta hedefe yö-

nelik tedavinin önü açılmış olup tirozin kinaz inhibitörlerinin (TKİ) kulla-

nımı sonrası ortalama genel sağkalımda artış sağlanmıştır

3,4

.  KHDAK’li 

hastalardaki driver mutasyonları ve diğer moleküler anormallikleri sap-

tamada kullanılan yöntemler; genin doğrudan sıralanması, yeni nesil gen 

sıralanması, önceden tanımlanmış bir anormallik için alel spesifik testler, 

DNA spesifik gen analizleri, Floresan in-situ testi (FISH), immünohisto-

kimyasal (İHK) ve  genotip testleridir. Büyüme faktörleri sinyal kaskad 

blokajı,  anjiyogenez  veya  sinyal-transdüksiyonunu  inhibe  ederek  etki 

gösteren hedefe yönelik tedaviler uygun hastalarda etkin ve güçlü tedavi 

imkanı sağlamaktadır. ROS1, BRAF, KRAS, HER2, c-MET, RET, PIK3CA, 

FGFR1 ve DDR2 KHDAK’inde yeni saptanan hedef moleküller olup  bu 

mutasyonları hedef alan ilaçlar geliştirilme aşamasındadır. 

ROS1

ROS1 (c-ros onkojen 1) insülin reseptör ailesinin tirosin kinaz reseptörü-

nü kodlamaktadır. KHDAK ile ilişkisi 2007 yılında bulunmuş olup bu has-

talardaki sıklığı %0,7-1,7 olarak bildirilmiştir

5-8

. EUROS1 çalışmasında, 

küçük bir molekül olan ve oral uygulanan ALK tirozin kinaz inhibitöri olan 

Crizotinib ROS1 pozitif KHDAK’li hastalarda  etkili bulunmuştur (genel 

yanıt oranı %80 ve hastalık kontrol oranı %86.7)

9

.  Katayama ve arka-

daşlarının yaptığı preklinik çalışmada ROS1 inhibitörüne direnç gelişen 

olgularda  c-MET/RET/VEGFR  inhibitörü  cabozantinibin  etki  gösterdiği 

belirtilmiştir

10

. ROS1 pozitif KHDAK’li hastalar için araştırılan diğer ajan-

lar; foretinib, ceritinib, AP26113, PF-06463922 ve HSP90 inhibitörleridir. 

AP26113 ROS1 pozitif olup ROS1 direnç mutasyonlu hastalarda aktivitesi 

olan küçük bir moleküldür. Foretinib, ısı şok proteini 90 (HSP90) inhibi-

törleri ve PF-06463922 da crizotinibe direnç gelişen hastalarda kullanıla-

bilecek potansiyel ve selektif ajanlardandır.

BRAf 

MEK-ERK sinyal yolağı kaskadını direkt olarak etkileyen, RAF kinaz 

ailesinin üyesi olan bir serin-treonin kinazdır. Akciğer adenokarsino-

munda %1-5 oranında BRAF mutasyonu bulunmaktadır ve bunların 

yarısı V600E mutasyonu içermektedir

11,12

. BRAF V600E mutasyonları 

sigara içiciliği hafif ya da olmayan ve mikropapiller histolojiye sahip 

kadın hastalarda gözlenmektedir. V600E mutasyonu içeren hastalar-

da kullanılan  BRAF’ı hedefleyen tirozin kinaz inhibitörleri dabrafenib 

ve vemurafenibdir. Son zamanlarda vemurafenib ve dosetaksel altın-

da progrese olan hastalarda dabrafenib cevabı gösterilmiştir

13

. BRAF 

aktive edici mutasyonların MEK inhibisyonu ile önlenebileceği, BRAF 

ve MEK inhibitörlerinin kombinasyonlarının sinerjitik aktivite göster-

diği klinik öncesi çalışmalarda gösterilmiştir

14

.

KRAS

İlk tanımlanan onkogenlerden biri olan KRAS, HRAS ve NRAS ile birlik-

te RAS ailesine ait onkogenlerden birisidir. Akciğer adenokarsinomunda 

yaklaşık %20-25 oranında KRAS mutasyonu bulunmakta iken bu oran 

skuamoz  hücreli  akciğer  karsinomunda  %4’e  düşmektedir

15,16

.  KH-

DAK’inde KRAS mutasyonu genellikle kodon 12 ve 13’te ve az sıklıkla 

da 61. kodonda saptanmaktadır

15

. Özellikle adenokanseri olan KHDAK’li 

hastalardaki  RAS  mutasyonunun  prognozu  negatif  yönde  etkilediği, 

büyük  bir  metaanalizde  bildirilmektedir

17

.  Faz  2  çalışmada  KRAS  mu-

tasyonu olan KHDAK’li hastalarda MEK1/2 inhibitörü selumetinibin do-

KÜÇÜK HÜCRE DIŞI AKCİĞER KANSERİNDE ALK VE EGFR DIŞI yENİ 

HEDEFLER, yENİ İLAÇLAR

Prof. Dr. fEyyaZ ÖZDEMir

karadEniZ tEknik ünivErsitEsi tıBBi onkoloji BiliM dalı, traBZon

---

93

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Torasik Onkoloji

setaksele eklenmesiyle genel yanıt oranı (%37’ye karşın %0, p<0.0001) 

ve progresyonsuz sağkalımda (5.3 aya karşın 2.1 ay, HR 0.58, P=0.014) 

avantaj sağlandığı gözlenmektedir

18

. Başka bir MEK inhibitörü olan tra-

metinib ise, KRAS mutasyonu olan KHDAK’li hastalarda dosetaksel veya 

pemetrekset kombinasyonlarında etkili bulunmaktadır

19

. KRAS mutas-

yonu olan KHDAK’li hastalarda kullanılabilecek diğer hedef tedavi yolak-

ları FAK (fokal adezyon kinaz) ve PI3K’dır.

NRAS mutasyonu ise sigara içiciliği olan adenokarsinomlu KHDAK’li 

hastalarda %1 sıklıkta bulunmaktadır. Preklinik çalışmalarda bu tü-

mörlerin MEK inhibitörlerine duyarlı oldukları gözlenmektedir

20

. 

HER2 

ERBB reseptör tirozin kinaz ailesinin üyesi olan HER2 homo-heterodi-

merizasyon ile aktive olmaktadır. KHDAK’li hastaların %2-4’ünde FISH 

ile  HER2  amplifikasyonu  saptanmaktadır.  HER2  pozitifliği  adenokarsi-

nomlu olgularda daha sık gözlenmekle birlikte yeni yapılan meta ana-

lizlerde kötü prognostik faktör olduğu gösterilmiştir

21

. Transtuzumab ve 

pertuzumab HER2’ye karşı geliştirlmiş antikorlar olup, afatinib, dacomi-

tinib ve neratinib ise HER2’yi hedefleyen tirozin kinaz inhibitörleridir ve bu 

ajanlarla ilgili güncel çalışmalar yapılmaktadır. Gatzemeier  ve arkadaşla-

rının yaptıkları faz 2 çalışmada HER2 amplifikasyonu olan KHDAK’li has-

talarda anti-HER2 tedavilerinin etkili olmadığı bildirilmiştir

22,23,24

. Ancak, 

Avrupa’da yapılan kohort çalışmada, HER2 mutasyonu pozitif adenokar-

sinomlu hastalarda uygulanan HER2 hedefli tedaviyle genel yanıt oranı 

%50 ve hastalık kontrol oranının %83 olduğu gösterilmiştir

25

. 

c-MET 

Reseptörü hepatosit büyüme faktörüne (HGF) bağlanınca homodime-

rizasyona uğrayan bir reseptör tirozin kinazdır. MET’in homodimeri-

zasyon ve otofosforilasyonu sonrasında  intrasellüler sinyal yolakları 

olan  RAS-RAF-MAPK  ve  PI3K-AKT-mTOR  aktive  olmaktadır

26

.  KH-

DAK’inde  özellikle  adenokarsinomda  MET  mutasyonu  sıklığı  %2-5 

olarak saptanmaktadır

27

. MET overekspresyonu sıklığı ise %25 olup 

kötü prognozla ilişkilendirilmektedir

28

. MET’i hedefleyen tedavi ajan-

ları araştırılmaktadır. Onartuzumab HGFR’ye karşı geliştirilmiş olan 

monoklonal  antikordur.  Onartuzumabın  erlotinible  kombine  olarak 

kullanıldığı faz 2 çalışmada, progresyonsuz sağkalımda avantaj sağ-

landığı  gösterilmiştir,  ancak  faz  3  çalışma  olumsuz  sonuçlanmıştır 

(genel sağkalım: 6.8 aya karşı 9.1 ay, HR 1.27, p=0.068, progresyon-

suz sağkalım: 2.7 aya karşı 2.6 ay, HR 0.99, p=0.92 )

29

. Faz 1 çalış-

malarda aktivite gösteren MET antikorları olan ficlatuzumab ve rilo-

tumumab ile klinik çalışmalar yürütülmektedir

30,31

. Multikinaz tirozin 

kinaz inhibitörü olan tivantinibin erlotinible birlikte kullanıldığı faz 2 

çalışmada  progresyonsuz  sağkalım  avantajı  sağlanamamıştır  (2.3 

aya karşı 3.8 ay, HR 0.81, p=0.387)

32

. ALK/ROS1 inhibitörü crizotinibin 

MET amplifikasyonu olan hastalarda klinik aktivitesi gösterilmiş olup, 

tirozin kinaz inhibitörlerinden cabozantinib ve foretinible ilgili klinik 

çalışmalar yürütülmektedir

33

. MET exon 17 mutasyonu olanlarda 2. 

basamak tedavide tek ajan kemoterapiye karşı MET inhibitörleri (cri-

zotinib, cabozantinib) ile daha iyi sonuçlar alınmıştır.

RET

Tirozin kinaz reseptörü olan RET’in genç yaşta, histolojisi adenokan-

ser, az diferansiye, hafif sigara içiciliği olan ya da sigara içmeyen KH-

DAK’li  hastalarda  %1.5  oranında  translokasyonu  saptanmaktadır

34

. 

Güçlü ALK inhibitörü olan Alectinib, RET pozitif KHDAK’li hastalarda 

antitümör  aktivite  göstermiştir

35

.  Preklinik  modellerde  vandetanib, 

sunitinib ve sorafenibin RET’i inhibe ederek tümör hücre ölümüne ne-

den olduğu bildirilmektedir. RET’e karşı etkili olan multi kinaz tirozin 

kinaz  inhibitörlerinden    vandetanib,  cabozatinib  ve  ponatinible  ilgili 

klinik çalışmalar devam etmektedir. 

PIK3cA 

Fosfatidilinositol  3-kinaz  (PI3K)-AKT-mTOR  sinyal  iletim  yolağı,  in-

san  kanserlerinde  en  sık  etkilenen  yolaklardan  biridir.  KHDAK’inde 

özellikle skuamoz hücreli kanserde olmak üzere, mutasyonu %2 ve 

amplifikasyon %12-17 oranında  saptanmaktadır

36,37

. PIK3CA mutas-

yonları  genellikle  KRAS  veya  EGFR  mutasyonları  ile  birlikte  görül-

mektedir

38

. Preklinik çalışmalarda PIK3CA mutasyonu olanların PI3K 

inhibitörlerine duyarlı olduğu bildirilmekte, PI3K ve mTOR inhibitörle-

rinin uygulandığı klinik çalışmalar sürdürülmektedir.

fGfR1

FGFR1-4 transmembran tirozin kinaz reseptör ailesinin bir üyesidir. 

RAS/RAF/MAPK  ve  PI3K/AKT  sinyal  yolaklarını  etkileyebilmektedir. 

FGFR  amplifikasyonu  skuamoz  hücreli  karsinomların  %20’sinde, 

adenokarsinomların  ise  %5’inde  saptanmaktadır

39

.  FGFR1  amplifi-

kasyonu  erkek sigara içicilerinde daha sıktır ve kötü prognozla ilişki-

lendirilmektedir. FGFR2/3 genlerindeki mutasyonlardaki aktivasyon 

akciğer skuamoz hücreli karsinomunda gösterilmiş olup, bu grupta 

FGFR inhibitörleri etkili bulunmaktadır

40

.

DDR2 

DDR1 ve DDR2 (Diskoidin Domain Reseptör 2) hücre yapışma, göçü 

ve çoğalmasına neden olan tirozin kinaz reseptörleridir. KHDAK’inde 

mutasyon sıklığı 4% olarak saptanmaktadır

41,42

. DDR2 mutasyonuna 

sahip  skuamoz  hücreli  akciğer  kanserli  hücrelerle  yapılan  preklinik 

modelde DDR2 üzerine dasatinib etkili bulunmuş olup, klinik çalışma 

devam etmektedir

42

.

DİĞER GENOMİK ANORMALLİKLER

Bir  serin  tireonin  kinaz  olan  MEK1  mutasyonu  KHDAK’li  özellikle 

adenokarsinomlu  hastalarda  %1  sıklıkta  gözlenmektedir

43

.  NTRIK1 

füzyonu  sigara  içiciliği  olmayan  akciğer  adenokarsinomlu  olguların 

%3’ünde  saptanmıştır  RXDX-101  TrkA,  TrkB,  TrkC,  ROS1  ve  ALK’yi 

inhibe eden  küçük bir moleküldür ve yapılan faz 1 çalışmada klinik 

aktivitesi  olduğu  belirtilmiştir

44

.  PTEN  kaybı  sonrası  AKT  overeks-

presyonu KHDAK’li olguların üçte birinde görülmekte ve kötü prog-

nozla ilişkilendirilmektedir. PTEN mutasyonu sigara içiciliği olan sku-

amoz hücreli KHDAK’li hastaların yaklaşık %4-8’inde saptanmaktadır 

ve  PI3K  inhibitörleriyle  ilgili  klinik  çalışmalar  araştırılmaktadır

45

.  β 

katenini  CTNNB1  geni  kodlamaktadır  ve  e

pitel  hücre  büyümesinin 

---