Farmakologiya

1.2.1.Xolinergik sinapslarga ta’sir etuvchi vositalar
Xolinergik sinapslarda qo‘zg‘alishlar atsitilxolin yordamida amalga oshiriladi. Atsetilxolin xolin va atsetilkoenzim –A dan xolin atsetilaza fermenti yordamida xolinergik neyronlarning oxiridagi sitoplazmasida sintezlanadi va sinaptik pufakchalarda yig‘iladi. Ajralib chiqqan atsetilxolin xolinoretseptorlar bilan o‘zaro ta’sirlashadi va nerv impulsining o‘tkazilishiga yordam beradi.
Xolinoretseptorlarning tuzilishi oxirigacha o‘rganilgan emas. Aniqlanishicha, nerv-mushak sinapsining butun lipidmembranasi orqali o‘tuvchi ion (natriy) kanalchalarini o‘rab oladigan 5 ta oqsilli tarkibiy qismi (α, α, β, γ, δ) mavjud ( -rasm). Atsetilxolinxolinoretseptorning α-qismlari bilan o‘zaro ta’sirlashib, ion kanalining ochilishiga va postsinaptik membrananing qutbsizlanishiga (depolyarizatsiyasiga) olib keladi.

Atsetilxolin

Atsetilxolin

Atsetilxolin ta’sirining n-xolinoretseptor modelidagi lokalizatsiyasi. α-, β-, γ-, δ-lar – n-xolinoretseptorning tarkibiy qismlari.
Izoh: Ion kanali 2 molekula atsetilxolinning n-xolinoretseptordagi 2 ta α-tarkibiy qismi bilan o‘zaro ta’siri natijasida ochiladi.

Turli joylashuvga ega bo‘lgan xolinoretseptorlar farmakologik moddalarga sezuvchanligi bo‘yicha bir-birlaridan farq qiladi. Shuning uchun ham ular muskaringa (m-) va nikotinga (n-) sezuvchan xolinoretseptorlarga³⁴bo‘lingan. M-xolinoretseptorlar effektor a’zoning parasimpatik nerv tolalari postganglionar tolasi oxiridagi presinaptik membranada joylashgan. Bundan tashqari ular sinapsdan tashqarida joylashgan vegetativ gangliylarning neyronlarida hamda MNSda ham bor. Har xil lokalizatsiyaga ega bo‘lgan m-xolinoretseptorlar ham turli farmakologik vositalarga sezgirligi bo‘yicha bir-biridan farq qilganligi sababli, ularm₁-, m₂-, m₃-, m₄- va m₅-xolinoretseptorlarga bo‘linadi. M₁-xolinoretseptorlarning asosan vegetative gangliylarda va MNSda, m₂-xolinoretseptorlarning yurakda, m₃-xolinoretseptorlarning silliq mushaklarda va ko‘pchilik ekzokrin bezlarda, m₄-xolino-retseptorlarning yurakda, o‘pka alveolalari devorida va MNSda, m₅-xolino-retsepatorlarning esa MNSda, so‘lak bezlarida, qonning mononuclear hujay-ralarida joylashganligi aniqlangan. Ko‘pchilik vositalarning asosiy sama-ralari ularning m₂- va m₃-xolinoretseptorlar bilan o‘zaro ta’sirlashishi sababli yuzaga chiqadi. Shuning uchun mazkur darslikda m-xolinoretseptorlar-ning turlariga alohida e’tibor qaratilmasdan, faqat m-xolinoretseptorlar bo‘yicha umumiy tushunchalar berib ketilishi maqsadga muvofiqdir.

N-xolinoretseptorlar barcha simpatik va parasimpatik gangliylardagi postsinaptik membranalarda, buyrak usti bezi miya qismining xromaffin hujayralarida, sinokarotid zonada, skeletmushaklari oxiridagi plastinka-larda va MNSda joylashgan. N-xolinoretseptorlarning ham turli moddalarga nisbatan sezgirligi har xil. Ganglionar hujayralarning n-xolinoretseptorlari (neyronal turdagi n-xolinoretseptorlar) skelet mushaklarining n-xolinoretseptorlaridan (mushakliturdagi n-xolinoretseptorlar) keskin farq qiladi va shu orqali ganglioblokatorlarning va miorelaksantlarning tanlab ta’sir qilishini izohlash mumkin.
Atsetilxolinning m-xolinoretseptorlar orqali nerv impulslarini o‘tkazishida G-oqsillarning va ikkilamchi o‘tkazgichlarning (siklik adenozin monofosfat – sAMF; 1,2-diatsilglitserol; inozitol (1,4,5) trifosfat) ahamiyati katta. Atsetilxolin n-xolinoretseptorlar bilan o‘zaro ta’sirlashish va ularning konformatsiyasini o‘zgartirish orqali esa postsinaptik membrananing o‘tkazuvchanligini oshiradi. Uning qo‘zg‘atuvchi samarasi ta’sirida natriy ionlari hujayra ichiga o‘tadi va postsinaptik membrananing qutbsizlanishiga olib keladi.
Atsetilxolinning ta’sir davomiyligi juda qisqa, chunki u nerv-mushak sinapslarida tezda atsetilxolin esteraza fermenti yordamida parchalanib ketadi yoki vegetativ gangliylarda sinaptik oraliqdan chiqarib yuboriladi. Atsetilxolinning gidrolizi natijasida hosil bo‘lgan xolinning katta qismi (tahminan 50 foizi) presinaptik membrana orqali qayta ushlab olinadi va yangidan atsetilxolin sintezlanishi uchun sitoplazmaga transportirovka qilinadi.
Nerv-mushak sinapslarida xolinergik o‘tkazuvchanlikning bosqichlari -rasmda keltirib o‘tilgan.
Sinaptik o‘tkazuvchanlikka aloqador moddalar har xil jarayonlarga ta’-sir qilishi mumkin: 1) atsetilxolinsinzeziga; 2) mediator ajralib chiqishiga; 3) atsetilxolinning xolinoretseptorlar bilan o‘zaro ta’sirlashishiga; 4) atsetilxolinning atsetilxolinesteraza yordamida parchalanishiga; 5) atsetilxo-linning parchalanishidan hosil bo‘ladigan xolinning presinaptik membrana orqali ushlab olinishiga.Dori vositasi sifatida xolinoretseptorlarga va atsetilxolinesterazaga ta’sir qiluvchi vositalar keng qo‘llaniladi.
X olinoretseptorga ta’sir qiluvchi moddalar ularni kuchaytiruvchi (xolinomimetik samara) va susaytiruvchi (xolinobloklovchi samara) ta’sir etishi mumkin
Sxemaning o‘ng tarafidagi aylanalarda nerv-mushak o‘tkazuvchanligining (oxirstinka potensialining registratsiyasi) har bir bosqichiga xos bo‘lgan elektrofiziologik o‘zgarishlar berilgan. Vertikal chiziqlar – potensiallar amplitudasining shkalasi.
a – tinch (harakatsiz) holat. Postsinaptik membrana qutblangan. Kam miqdordagi atsetilxolinnig beixtiyoriy ajralishi kuzatilmoqda. Oxirgi plastinkaning juda ham past darajadagi potensiali registratsiya qilinmoqda. Mushakda qisqarish yuz bergani yo‘q; b – nerv impulsi ta’sirida katta miqdordagi atsetilxolinning ajralishi kuzatilmoqda. Postsinaptik membrana qutbsizlangan. Oxirgi plastinka bilan chegaralangan sinaptik potensial yuzaga chiqmoqda. Mushakda qisqarish yuz bergani yo‘q; v – lokal (chegaralangan) sinaptik potensial mushakning harakat potensialiga aylanadi. Tarqalib borayotgan qo‘zg‘alish mushakning qisqarishiga olib keladi; g – mushak qisqaradi. Postsinaptik membrananing qayta qutblanishi (repolyarizatsiyasi) yuzaga chiqadi. Atsetilxolinning deposi qayta tiklanadi. Sinaps qo‘zg‘aluvchanlikni o‘tkazishga tayyor.
Ular tasnifining asosini preparatlarning ma’lum xolinoretseptorlarga ta’sir yo‘nalishlari tashkil etadi. Shulardan kelib chiqqan holda xolinergik sinapslarga ta’sir etuvchi vositalarni quyidagicha tasniflash mumkin.