Microsoft Word Dissertation-Ute-Daig-05. 09. 05. doc

 
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gehen mit einer Fibrosierung und einem daraus resultierenden Funktionsverlust 
des Organs einher. Die renale Matrixexpansion ist Bestandteil des normalen 
Wundheilungsprozesses, die nach Schädigung einsetzt, um als Reparatur eines 
Gewebedefektes eine Normalisierung der Funktion wieder herzustellen. Die 
Organfibrosierung dagegen kann als nicht terminale Wundheilung beschrieben 
werden. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist die 
Matrixakkumulation als Reparaturprozess des Defektes im Gewebe in sich 
beschränkt, da zuviel entstandene Matrix durch z.B. Gewebsproteinasen wieder 
abgebaut wird. Ein „Zuviel“ an Wundheilung bewirkt den Funktionsverlust durch 
Fibrose. Bezeichnend für chronisch-fortschreitende Erkrankungen wie die 
chronische Glomerulonephritis ist der ständig wiederkehrende Schädigungsreiz, 
auf den das Organ permanent mit Wundheilungsprozessen reagiert. Die 
normale Regeneration mit einem adäquaten Heilungsprozess ist gestört, zuviel 
entstandene Matrix wird nicht mehr abgebaut, und es resultiert eine 
Matrixakkumulation. Die Folge ist die Organfibrosierung 
[2]. 
1.2.2  Therapieansätze bei fibrotischen Nierenerkrankungen 
Trotz Behandlung der Grunderkrankungen (immunsuppressive Behandlung bei 
Autoimmun-Glomerulonephritis, Behebung von Harnwegsobstruktionen und 
Reflux sowie Normalisierung des Blutdrucks und des Blutzuckerspiegels), 
denen eine chronische Niereninsuffizienz folgt, kann der chronisch-progressive 
Verlauf der Nierenfibrose oft nicht aufgehalten oder rückgängig gemacht 
werden. In der spezifischen Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz 
sind bislang der Einsatz von ACE-Hemmern 
[11] und die Restriktion der 
Eiweißzufuhr etabliert [1;11]. Auch diese beiden Therapiestrategien können die 
Progression der Erkrankung lediglich verlangsamen. Bei hypertensiven 
Erkrankungen ist eine strenge Therapie des Blutdrucks notwendig, bei der vor 
allem ACE-Inhibitoren und auch AT1-Rezeptorblocker eine Rolle spielen [12]. 
Für Patienten mit diabetischer Nephropathie bei Diabetes mellitus ist eine 
optimale Einstellung des Blutzuckerspiegels absolut notwendig. Die Reduktion 
der Eiweißaufnahme durch diätische Nahrungsumstellung führt ebenfalls 
wahrscheinlich zur Progressionsverzögerung 
[12]. Die empfohlene 

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Proteinmenge 0,6 bis 0,8 g/kg Körpergewicht pro Tag sollte von den Patienten 
nicht überschritten werden. Ansonsten muss die Therapie symptomatisch 
bleiben und kann lediglich die durch den zunehmenden Funktionsverlust der 
Nieren auftretenden Folgen ausgleichen. Im Stadium der terminalen 
Niereninsuffizienz, dem Endstadium der Erkrankung, ist eine 
Nierentransplantation neben der Dialyse bis heute die einzige 
Therapiemöglichkeit. 
1.2.3 Transforming growth factor ß und seine Rolle in der 
Nierenfibrose 
Tierexperimentelle Daten konnten zeigen, dass der günstige Effekt der ACE-
Inhibition ebenso wie eine Restriktion der Eiweißaufnahme eng mit der 
Verminderung der renalen Matrixexpansion und der Expression des 
profibrotisch wirkenden Zytokins TGF-ß in Zusammenhang stehen 
[13;14]. 
Forschungsarbeiten konnten eine zentrale Rolle des profibrotischen Zytokins 
TGF-ß in der Expansion renaler Matrix nachweisen. Dieses Zytokin beeinflusst 
die drei Mechanismen der Matrixexpansion (vermehrte Produktion, verminderter 
Abbau und vermehrte Produktion vernetzender Proteinen) und die Regulation 
der einzelnen Reaktion 
[17;18]. TGF-ß induziert die Expression von Kollagen, 
Fibronektin und Proteoglykanen. Weiterhin konnte für den verminderten Abbau 
extrazellulärer Matrix gezeigt werden, dass TGF-β die Synthese von Proteasen 
inhibiert und Proteaseinhibitoren (z.B Plasminogen-Activator-Inhibitor 1 [PAI-1]) 
stimuliert und auch die Synthese steigert. Für den Einfluss auf die Produktion 
von vernetzenden Proteinen wurde gezeigt, dass TGF-β die Expression von 
Integrinen auf Zelloberflächen steigert. Durch diesen Prozess werden Zell-
Matrixinteraktionen und Matrixvernetzungen möglich. Zusammenfassend kann 
gesagt werden, das Ausmaß der Fibrosierung korreliert direkt mit der Höhe des 
TGF-β-Spiegels [10;18]. Ein wichtiger Schritt zum Beweis der zentralen Rolle 
von TGF-β bei der Organfibrose war der Einsatz von neutralisierenden 
Antikörpern gegen TGF-β im Modell der Anti-Thy-1-Glomerulonephritis [16]. In 
diesem Modell der mesangioproliferativen Glomerulonephritis, deren 
Kennzeichen unter anderem die rasche und ausgeprägte Akkumulation von 

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extrazellulärer Matrix ist, konnte die Matrixakkumulation durch den Einsatz von 
neutralisierenden Antikörpern signifikant gesenkt werden. Die Fibrosierung des 
Glomerulus konnte allerdings nicht vollständig verhindert werden 
[16]. Das 
deutet darauf hin, dass weitere Faktoren bei der Entstehung der Fibrose 
beteiligt zu sein scheinen 
[15]. 
In den letzten Jahren wurde für das Verständnis der Entstehung chronischer 
Nierenleiden eine Reihe von pathogenetisch relevanten Mediatoren identifiziert, 
die neue Ansatzmöglichkeiten zur Behandlung der chronischen 
Niereninsuffizienz darstellen. Neben dem Schwerpunkt dieser Arbeit, dem L-
Arginin/NO-System sind das unter anderem Endothelin-Rezeptor-Blockaden, 
TGF-ß neutralisierende Strategien sowie Chemokinin-Rezeptor-Antagonisten 
[10;18]. Im Folgenden soll ein Überblick über den L-Arginin-Stoffwechsel 
gegeben werden. 
1.2.4 Das L-Arginin/NO-System 
1.2.4.1  Die Aminosäure L-Arginin und ihre Stoffwechselwege 
L-Arginin ist eine semi-essentielle Aminosäure 
[19;10;20], die endogen im 
wesentlichen in den proximalen Tubuluszellen der Niere produziert wird 
[10]. In 
geringerem Umfang wird L-Arginin auch von Endothelzellen und von 
Makrophagen gebildet. Unter normalen physiologischen Bedingungen ist die 
endogene Produktion von L-Arginin ausreichend, um das metabolische 
Gleichgewicht aufrecht zu erhalten [19;20]. Bei erhöhtem Verbrauch ist jedoch 
die vermehrte diätetische Zufuhr für die Unterhaltung der verschiedene L-
Arginin-Stoffwechselwege essentiell. Die endogenen Metabolite des L-Arginin 
sind auf der einen Seite Stickoxid (NO) und auf der anderen Seite Polyamine, 
L-Prolin und Agmatin [10]. 

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