Microsoft Word zulfikar tez doc
Yüklə 0,63 Mb. Pdf görüntüsü
|
8 Alkol dağılımı mide, karaciğer, pankreas gibi organ ve dokuların içeriklerindeki su oranıyla ilgilidir (Şekil 1.2.). Bu noktada iç organların boyutlarındaki anatomik değişiklikler de önemlidir. Buna göre, terminal ileum’daki etanol konsantrasyonu yaklaşık olarak kandakine eşit olur. Tükürük ve ürede su oranı daha yüksek olduğundan etanol konsantrasyonu da kana göre daha yüksektir (Riveros-Rosas ve ark., 1997).
Şekil 1.2. Etanol absorbsiyonunun ve oksidasyonunun gerçekleştiği organlar (Riveros-Rosas ve ark., 1997).
Alkol dehidrogenaz (ADH) izoenzimlerinin bir çok polimorfik biçimi vardır. Bunların kinetik özelliklerindeki değişiklikler etanolün invivo eliminasyon oranında farklılıklara yol açar (Bosron ve Li, 1987). Yüksek alkol konsantrasyonlarında etanol eliminasyonunun farmakokinetik eğrisi atipik ADH biçimi olanlarda belirgin farklılık göstermektedir. ADH izoenzimlerinin 4 sınıfının kinetik katsayılarında da farklılıklar bildirilmiştir (Bosron ve Li, 1987). Bu da bireyler arası ve etnik gruplar arası alkol eliminasyon oranlarındaki geniş farklılığı açıklayabilir (Farris ve Jones, 1978).
9 1.2.2. Metabolizma
Vücuda giren etil alkolün %90’ı karaciğerde biyotransformasyon şeklinde metabolize edilir. Etil alkolün biyotransformasyonundaki ana yol, karaciğerde asetaldehit ve hidrojene oksidasyonudur. Asetaldehid insan karaciğerinde enzimatik etanol oksidasyonunun ilk metabolik ürünüdür ve etanolden çok daha toksiktir. Bu nedenle alkol ve alkol kullanımıyla ilişkili fizyolojik değişikliklerin büyük bir çoğunluğu etanolden çok asetaldehitle bağlantılıdır. Farklı genetik lokuslar tarafından kodlanan 4 aldehiddehidrogenaz (ALDH) izoenzimi insan organ ve dokularında belirlenmiştir. Farklı ALDH izoenzimleri molekül biçimleri, alt ünite yapıları ve izoelektrik noktaları açısından değişiklik gösterdikleri gibi kromozomal belirlemeler açısından da farklılık göstermektedir (Goedde, 1992).
Üç enzim; sitoplazmik alkol dehidrojenaz (ADH), mikrozomal etil alkol oksitleyici sistem (MEOS) ve katalaz etil alkolün oksidasyonundan sorumludur. Asetaldehit, aldehit dehidrojenaz enziminin katalizör etkisiyle asetata oksitlenir. Asetat daha sonra asetat-CoA ligaz tarafından bir ATP bağımlı reaksiyon ile asetil- CoA’ya dönüştürülür. Asetil-CoA üretimi, etanol yıkımı ile ara metabolizma arasındaki bağlantıyı oluşturur. Asetatın büyük bir kısmı karaciğer dışındaki dokularda karbondioksit ve suya oksitlenir. Geri kalan kısmı, akciğerlerde alveollerden nefese atılmak, böbreklerden idrar içine verilmek ve ter bezleri tarafından salgılanmak suretiyle uzaklaştırılır (Kayaalp, 1995; Goedde ve Agarwal, 1987; Koolman ve Rohm, 1996; Snyder ve Andrews, 1996).
10
Şekil 1.3. Etanol ve asetaldehit metabolizmasının temel metabolik yolakları (Riveros-Rosas ve ark., 1997).
Atipik ADH'nin aktivitesi fizyolojik pH’ta (pH:8,8) normal enzim aktivitesinden birkaç kat daha fazla olduğundan atipik izoenzim biçimi olan bireyler (ADH 2
2 fenotipi olanlarla karşılaştırıldıklarında daha hızlı metabolize ederler (Kassam ve ark., 1989). Bu etanol metabolizma oranındaki genetik farklılıklar kan asetaldehid düzeylerini de etkilemektedir. Alkolle ilişkili
11 kardiyovasküler duyarlılık belirtilerinin çoğunluğundan asetaldehid sorumludur. Düşük dozlarda yüz kızarması gösteren Japon ve Çin'lilerde içme sonrası kan ve solunum asetaldehid düzeyleri daha yüksek bulunmuştur (Agarwal ve Goedde, 1990).
1.2.2.1. Aldehit Dehidrojenaz ve Alkol Dehidrojenaz
Oksidoredüktaz grubundan bir enzim olan alkol dehidrojenaz, alkolün fazla tüketiminde karaciğerde artmaya başlar. Bireyin ayık kalma ve ayılma süresiyle bu enzimi üretebilme hızı aynı orantıdadır.
Etanol detoksifikasyonunda en önemli yolak, alkol dehidrojenazın sitoplazmik reaksiyonudur. Alkol dehidrojenaz enziminin katalitik etkisiyle, etanol asetaldehide dönüşür. Oluşan asetaldehidin mitokondriyal matriks enzimi olan aldehid dehidrojenaz–2 (ALDH 2 ) enzimi ile asetata dönüştüğü bilinmektedir. Bu yolla oluşan asetat; dokularda metabolize edilmektedir. Aldehid dehidrojenaz enzimi fonksiyonlarında meydana gelebilecek aksama sonucu ortamda asetaldehid birikir. Asetaldehid, proteinlere kovalan bağlarla bağlanması ve lipidlerin peroksidasyonuna yol açmasından dolayı toksik bir maddedir. Proteinlerin üçüncül yapıları nonspesifik olduklarından asetaldehid eklenmesinden enzimler ve yapısal proteinler geniş ölçüde etkilenirler. Karaciğer hücrelerinden protein sentezi asetaldehid etkisine bağlı olarak yavaşlar. Yine asetaldehid GSH hücrelerini tüketerek detoksifikasyon sisteminde azalma ile lipid peroksidasyonuna yol açar. Aldehit dehidrojenaz (ALDH) birçok izoenzimden oluşur ve ekzojen toksik aldehitlere ve lipid peroksidasyonu sonucu oluşan endojen aldehitlere karşı hücre içi savunma mekanizmasını sağlar (Canuto, 2001; Yalçın, 2006).
ADH'nin farklı moleküler biçimleri, alt ünite ve izoenzim yapılarına göre 4 temel sınıfa bölünmüşlerdir. Allel polimorfizmi nedeniyle insan karaciğer ve midesindeki birinci sınıf izoenzimi farklı etnik gruplarda değişkenlik gösterir. ADH allellerinin dağılımı beyaz ırkta, Japonlarda, Çinlilerde, Amerikan yerlilerinde, Siyah Yüklə 0,63 Mb. Dostları ilə paylaş:
|