Synaptic elimination and the complement system in

Jonny Daborg 

11 

channel to open, it requires glutamate, which is released from the presynaptic 

terminal, in conjunction with postsynaptic depolarisation which is needed to 

relieve  the  channel  from  of  a  magnesium  ion  that  blocks  the  channel  at 

resting  membrane  potential.  Hence,  if  the  NMDAR  is  located  in  the 

postsynaptic membrane, the channel only opens when the two neurons that 

are  connected  via  the  synapse,  are  simultaneously  active.  Moreover,  the 

NMDAR is permeable to calcium ions, and these work as intracellular second 

messengers, signalling that the synapse should be reinforced. There has been 

some  debate  as  to  whether  the  strengthening  is  of  a  pre-  or  postsynaptic 

locus, and the answer seems to be both, mainly depending on which synapse 

the investigator is examining.  In the hippocampal CA3/CA1 synapse, most 

researchers agree that LTP is expressed as an increased number of glutamate 

receptors  of  the  α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic  acid 

receptor (AMPAR) type in the postsynaptic membrane. 

LTP is balanced by the process of long-term depression (LTD). The function 

and mechanisms of LTD is less well understood, but it appears as if at least 

some  forms  of  LTD  are  dependent  on  the  NMDAR.  This  is  a  puzzling 

feature, but it is generally believed that LTP requires a robust and temporally 

precise  activation  of  the  NMDARs,  whereas  an  intermediate  or  scanty 

activation leads to LTD (Malenka and Bear 2004). 

Other  kinds  of  synaptic  plasticity  include  various  forms  of  short-term 

plasticity  and  homeostatic  plasticity.  Short-term  plasticity  is  usually  of  a 

presynaptic nature, affecting release probability in various ways (Zucker and 

Regehr  2002).  Probably  these  phenomena  aid  in  the  processing  of 

information, rather  than  storage  of it.  Paired pulse  plasticity  is  perhaps  the 

most familiar form of short-term plasticity; it is frequently used to investigate 

release probability, and the common conception is that residual calcium after 

the  first  pulse  increases  the  release  probability  of  the  second  pulse  and 

therefore  giving  rise  to  a  greater  postsynaptic  response.  This  occurs  in 

synapses with a low release probability and is called facilitation; when the 

second pulse generates a smaller postsynaptic response, the phenomenon is 

called  depression,  and  this  occurs  in  synapses  with  a  high  initial  release 

probability. 

The aforementioned forms of synaptic plasticity affects specific synapses to 

enable processing and storage of information. Homeostatic plasticity on the 

other  hand,  is  thought  to  globally  affect  synaptic  transmission,  thereby 

keeping the relative differences in synaptic efficacy intact (Turrigiano 2008; 

Vitureira et al. 2011). 

---

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

12 

1.2.3

 

Synaptogenesis and synaptic elimination 

The generation of functional neuronal networks during brain development is 

based  on  an  extensive  iteration  of  synaptogenesis  (the  formation  of  new 

synapses) and synaptic elimination (Hua and Smith 2004). Since generation 

and elimination of synapses is relatively fast, occurring on a scale of minutes 

to  hours,  and  extensive  generation/elimination  of  synapses  is  thought  to 

continue  up  until  puberty  (Hua  and  Smith  2004;  Bourgeois  et  al.  1994; 

Bourgeois and Rakic 1993; Zecevic and Rakic 1991), the evolving neuronal 

networks are expected to have the possibility of testing the functionality of a 

vast  number  of  combinations.  In  this  scenario,  a  disturbance  of  synaptic 

elimination is expected to decrease the functionality of the synaptic networks, 

since  it  would  force  the  brain  to  keep  the  synaptic  connections  that  form, 

regardless  of  functionality.  Accordingly,  faulty  regulation  of  synapse 

numbers has been implicated in the aetiology of several psychiatric disorders 

(Penzes et al. 2011). Schizophrenia and autism spectrum disorders probably 

have aetiologies of a developmental origin, whereas AD could be the result of 

a faulty reactivated developmental synaptic elimination (Penzes et al. 2011; 

Wasling et al. 2009). 

Synaptogenesis, which would be the positive regulation of n, has been quite 

extensively  studied  (Christopherson  et  al.  2005;  Eroglu  et  al.  2009; 

Kucukdereli  et  al.  2011;  Terauchi  et  al.  2010).  However,  as  in  most 

biological  systems,  the  parameter  n  is  also  under  negative  regulation. 

Although  this  process  is  far  less  well  understood,  it  has  been  shown  that 

synaptogenesis is limited by proteins in the Nogo receptor family (Wills et al. 

2012), and recent efforts have begun to unravel the mechanisms of synaptic 

elimination in the cerebrum. 

There are good reasons to believe that LTP and LTD are involved in synaptic 

elimination.  Since  the  functional  synapses  are  those  that  participate  in 

synchronous firing, and this circumstance also leads to potentiation of them, 

it should be expected that LTP protects from elimination, perhaps indirectly, 

by reducing the probability of LTD (Peineau et al. 2007) – which on the other 

hand,  is  often  the  consequence  of  asynchronous  firing,  thus,  affecting 

synapses with little value in the network. In accordance, it has been shown 

that LTD can induce elimination of synapses (Nagerl et al. 2004; Shinoda et 

al. 2005; Kamikubo et al. 2006; Bastrikova et al. 2008; Becker et al. 2008). 

Interestingly,  it  was  recently  shown  that  freezing  behaviour  after  fear 

conditioning  correlated  with  spine  elimination  in  the  frontal  association 

cortex of mice (Lai et al. 2012). Excitatory synapses are often localized to 

---