Synaptic elimination and the complement system in

Jonny Daborg 

5 

ABBREVIATIONS 

Aβ

42

 

Amyloid beta (42 amino acid variant) 

AD 

Alzheimer’s disease 

AGER 

Advanced glycation end-products receptor 

AMD 

Age-related macular degeneration 

AMPAR 

α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid 

receptor 

AUC 

Area under the curve 

C1q 

Complement component 1 q 

C2 

Complement component 2 

C3 

Complement component 3 

C4 

Complement component 4 

CFB 

Complement factor B 

CFH 

Complement factor H 

CNS 

Central nervous system 

CR1 

Complement receptor 1 

CSF 

Cerebrospinal fluid 

EPSP 

Excitatory postsynaptic potential 

FAD 

Familiar Alzheimer’s disease 

LTP 

Long-term potentiation 

MCI 

Mild cognitive impairment 

---

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

6 

MMSE 

Mini mental state examination 

MRI 

Magnetic resonance imaging 

n 

Number of synapses or release sites 

NMDAR 

N-methyl-D-aspartate receptor 

NP 

Neuronal pentraxine 

NPR 

Neuronal pentraxine receptor 

OR 

Odds ratio 

p 

Release probability 

PPR 

Paired pulse ratio 

q 

Quantal content 

RAGE 

Receptor for advanced glycation end-products 

ROC 

Receiver operating characteristic 

SAD 

Sporadic Alzheimer’s disease 

SNP 

Single nucleotide polymorphism 

TACE 

Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme 

VIP 

Variable in the projection 

 

 

 

---

Jonny Daborg 

7 

1

 

INTRODUCTION 

1.1

 

Alzheimer’s disease 

Alzheimer’s  disease  (AD)  was  first  described  by  Alois  Alzheimer  in  1906 

(Maurer  et  al.  1997).  It  is  the  most  common  form  of  dementia,  and  it  is 

characterized  by  a  progressive  decline  in  cognitive  ability.  This  can  be 

attributed to the progressive loss of synapses and neurons seen in patients. At 

least two forms of AD are recognized; early onset familial AD (FAD), where 

a single mutation in a key AD gene causes AD in an autosomal dominant, 

fully penetrant manner, and sporadic AD (SAD) where several risk factors, 

both genetic and environmental, are thought to contribute to the disease.  

1.1.1

 

Diagnosis 

Clinically,  the  disease  is  foremost  characterized  by  amnesia  -  beginning  as 

anterograde  amnesia,  and  as  the  disease  progresses  this  is  followed  by  a 

retrograde  amnesia  (Salmon  and  Bondi  2009).  Other  psychiatric  symptoms 

are common, and include emotional and attention deficits (Salmon and Bondi 

2009).  Several  tests  are  used  to  assess  cognitive  function  when  trying  to 

determine  diagnosis.  One of the simplest  and  most frequently  used  is  mini 

mental state examination (MMSE) (Tombaugh and McIntyre 1992; Folstein 

et al. 1975). 

Traditionally, AD has been a post mortem diagnosis. Aside from progressive 

cognitive  deterioration,  the  patient  also  has  to  show  some  specific 

pathological  changes.  These  hallmarks  of  the  disease  were  described  as 

plaques and tangles by Alois Alzheimer over a century ago. In the eighties 

the  plaques  were  shown  to  consist  mainly  of  the  42  amino  acid  long  β-

amyloid peptide (Aβ

42

) (Glenner and Wong 1984; Masters et al. 1985; Wong 

et  al.  1985),  whereas  the  tangles  were  shown  to  be  made  up  of  hyper-

phosphorylated tau protein (Grundke-Iqbal et al. 1986). These two molecules 

now  constitute  the  core  cerebrospinal  fluid  (CSF)  biomarkers  for  AD 

(Blennow et al. 2010). Diagnosis is chiefly based on clinical assessments, but 

in recently revised diagnostic criteria biomarkers have entered as important 

adjuncts 

(http://www.alzheimersanddementia.org/content/ncg). 

Other 

methods utilised include different brain imaging techniques, such as magnetic 

resonance imaging (MRI).  

In the present thesis AD subjects fulfilled the DSM-IIIR criteria of dementia 

(Spitzer et al. 1987) and were either pathologically confirmed or fulfilled the 

---

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

8 

criteria of probable AD defined by NINCDS-ADRDA (McKhann et al. 1984) 

which was further supported by CSF biomarkers. 

MCI is defined as not normal but not demented. Cognitive impairment can be 

reported by the patient him- or herself, but is preferably also confirmed by an 

informant, and in objective neuropsychological tests. An alternative criterion 

is evidence of cognitive decline over time. Otherwise the patient should be 

able  to  lead  an  ordinary  life  with  only  minimal  impairment  in  complex 

instrumental functions (Winblad et al. 2004). Around 50% of MCI patients 

eventually develop AD, whereas the remaining 50% have benign cognitive 

impairment or suffer from other neurodegenerative conditions.  

Although there is no cure for AD, a correct diagnosis is important to exclude 

other diagnoses for which treatment might be available. It is also important in 

order  to  provide  the  patient  and  relatives  with  correct  information  and  a 

reasonable  prognosis  so  they  know  what  to  expect  of  the  future,  enabling 

them to make arrangements and plans in good time. Lastly, efforts in making 

accurate  early  diagnoses  will  hopefully  pay  off  when  treatments  become 

available. 

1.1.2

 

Epidemiology 

In 2011 AD had a prevalence of about 34 million cases worldwide (Barnes 

and  Yaffe  2011).  The  incidence  is  approximately  1%  and  increases 

exponentially with age (Reitz et al. 2011). Due to increased life expectancies, 

the prevalence has been estimated to triple over the next 40 years (Barnes and 

Yaffe 2011). The suffering and economic impact cannot be overstated. 

Age  is  the  major  risk  factor  for  AD.  FAD has  a  marked  earlier  onset  than 

SAD;  typically  it  starts  in  the  late  40’s  or  early  50’s  and  has  an  absolute 

genetic  aetiology.  Although  the  present  thesis  only  concerns  the  more 

common SAD, it is important to note that FAD and SAD are clinically and 

neuropathologically similar, and since all known FAD mutations are located 

in genes involved in Aβ processing, a common conclusion is that Aβ should 

play a central role in AD. 

SAD,  in  contrast  to  FAD,  has  a  later  onset,  and  a  more  complicated 

aetiology, where several risk factors are thought to contribute. Twin studies 

have shown that as much as 60-80% of the risk is of hereditary origin (Gatz 

et  al.  2006).  The  only  confirmed  susceptibility  gene  is  the  ε4  allele  of  the 

apolipoprotein  E  gene  (APOE  ε4)  (Corder  et  al.  1993;  Kurz  et  al.  1996; 

Poirier et al. 1993). Although APOE ε4 has been suggested to account for 20-

30% of the risk (Reitz et al. 2011), it is neither necessary nor sufficient for 

---