Synaptic elimination and the complement system in

Jonny Daborg 

13 

small  dendritic  protrusions  called  spines,  and  the  Lai  et  al.  (2012)  study 

suggests  that  elimination  of  synapses  are  directly  involved  in  learning; 

alternatively  that  impaired  elimination  leads  to  an  inefficient  neuronal 

network,  or  perhaps  most  likely,  both.  Either  way,  the  study  strongly 

implicates the process of synaptic elimination in the formation of memories. 

The details of the elimination process are largely unknown, but it has been 

shown  that  the  complement  system  is  somehow  involved  (Stevens  et  al. 

2007; Paolicelli et al. 2011; Chu et al. 2010; Schafer et al. 2012). 

The complement system is probably better known for its role in the innate 

immune response. It consists of more than thirty proteins, mainly zymogens, 

which  when  activated,  aggregate  and  catalyse  the  formation  of  active 

complement  components,  forming  a  cascade  that  ultimately  works  to 

eliminate foreign objects such as pathogens (Sarma and Ward 2011). This is 

done either by opsonisation and attraction of macrophages, or by formation 

of  the  membrane  attack  complex  which  forms  a  pore  in  the  infected  cell 

membrane  and  thereby  induces  direct  cell  lysis.  Exactly  how  complement 

proteins work to eliminate synapses is still not known. However, elimination 

is most likely initiated by complement component 1q (C1q) (Stevens et al. 

2007), the starting point of the classical complement cascade. 

Studies of transgenic mice, lacking the genes encoding C1q and complement 

component  3  (C3)  revealed  that  the  complement  system  is  involved  in 

eliminating retinogeniculate connections (Stevens et al. 2007) and synapses 

in the sensorimotor cortex (Chu et al. 2010). A role for microglia has been 

implicated  by  showing  how  inhibition  of  microglial  motility  resulted  in 

defective synapse elimination in the hippocampus (Paolicelli et al. 2011). In 

addition, Paolicelli and colleagues (2011) also reported that they found the 

postsynaptic density protein PSD95 in microglia, suggesting that these cells 

engulf synapses. A recent study corroborates this by presenting evidence for 

that retinogeniculate synapses are actually engulfed by microglia, at least the 

presynaptic portion (Schafer et al. 2012). It was further shown that this was 

dependent on the complement component 3 receptor (C3R) and C3 signalling 

(Schafer et al. 2012). 

Aside  from  the  complement  system  the  proteins  semaphorin  3A/F  and  5B, 

and  ephrin  have  also  been  implicated  in  synapse  elimination  (Bagri  et  al. 

2003; O'Connor et al. 2009; Tada and Sheng 2006; Fu et al. 2007). Another 

group  of  proteins  that  have  been  implicated  are  the  neuronal  pentraxins 

(Bjartmar et al. 2006). This is interesting since some of these molecules are 

situated  in  synapses  (Gerrow  and  El-Husseini  2007)  and  can  bind  C1q 

---

Synaptic elimination and the complement system in Alzheimer’s disease 

14 

(Sarma and Ward 2011), thus providing a potential platform for the classical 

complement cascade. 

1.3

 

Synaptic pathophysiology in AD 

The major clinical hallmark of AD is amnesia, and as already mentioned, Aβ 

seems to play a central role in AD pathogenesis. Interestingly, the pathology 

usually  debuts  in  the  hippocampal  formation  in  the  temporal  lobe  of  the 

brain; an  anatomic  structure  that is intimately  associated  with  learning  and 

memory (Squire and Wixted 2011). Since the cellular substrate for learning 

and  memory  is  thought  to  be  LTP,  Aβ  might  in  some  way  inhibit  LTP. 

Indeed, quite a few animal studies have shown this for a fact (Shankar et al. 

2008;  Townsend  et  al.  2007;  Walsh  et  al.  2002;  Klyubin  et  al.  2008; 

Knobloch et al. 2007; Kamenetz et al. 2003; Chang et al. 2006; Chapman et 

al. 1999). The mechanism by which Aβ inhibits LTP is not clear however, 

but a number of pathways have been implicated through various experimental 

studies. The phosphatases: calcineurin (Chen et al. 2002), PP1 (Knobloch et 

al. 2007), and striatal enriched phosphatase (Chin et al. 2004); the kinases: 

p38  MAPK  (Wang  et  al.  2004),  cdk5  (Wang  et  al.  2004),  Erk/MAPK 

(Townsend et al. 2007), Akt/PKB (Townsend et al. 2007), GSK3β (Koh et al. 

2008; Takashima et al. 1996), PKA/CREB (Vitolo et al. 2002), and CAMKII 

(Townsend et al. 2007; Zhao et al. 2004); the insulin receptor (Townsend et 

al. 2007), the receptor for advanced glycation end products (RAGE) (Arancio 

et al. 2004; Origlia et al. 2009; Origlia et al. 2008), glutamate uptake (Li et al. 

2009) and the prion protein (Kessels et al. 2010; Barry et al. 2011) have all 

been shown to be implicated in the Aβ-induced LTP inhibition. 

There are also some studies suggesting that the threshold for LTD is lower in 

animal models of AD (Hsieh et al. 2006; Li et al. 2009; Cheng et al. 2009). 

This is very interesting since it has also been shown that LTD can lead to 

synapse elimination (Nagerl et al. 2004; Shinoda et al. 2005; Kamikubo et al. 

2006; Bastrikova et al. 2008; Becker et al. 2008) and loss of synapses is the 

pathophysiological feature of AD brains that best correlates with the severity 

of the symptoms (Scheff and Price 2003; DeKosky and Scheff 1990; Terry et 

al. 1991). 

Other studies have shown that application of Aβ to a slice of hippocampal 

tissue induces synapse elimination in the slice (Qu et al. 2011; Shankar et al. 

2007; Shrestha et al. 2006). Knockout mice, lacking APP have been shown to 

have  more  synapses  than  wild  type  (WT)  mice  (Priller  et  al.  2006); 

conversely, transgenic mice overexpressing human APP have fewer synapses 

than WT mice (Koffie et al. 2009; Smith et al. 2009; Qu et al. 2011). 

---