Yönetim kurulu başkan

17

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

İmmüno-Onkoloji Kursu

a) Sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA4) aracılı immün kontrol 

noktası T hücrelerinde antijene ilk yanıtı sırasında uyarılır. CTLA4 uya-

rılma düzeyi başlangıçtaki TCR aracılı sinyalin büyüklüğüne bağlıdır. 

Yüksek  afiniteli  ligandlar  daha  yüksek  düzeyde  CTLA4  uyarırlar  bu 

da  ilk  yanıtın  miktarını  kırar.  CD28-CTLA4  sistemiyle  T  hücrelerinin 

aktivasyon  düzeyinin  belirlenmesinde  anahtar  yüzey  ekspresyonu-

nun  zamanlamasıdır.  Saf  ve  hafıza  T  hücreleri  yüzeylerinde  yüksek 

miktarda CD28 eksprese eder fakat CTLA4 eksprese etmezler. Bunun 

yerine  CTLA4  hücre  içi  veziküllerde  depolanmıştır.  TCR  karşılaşılan 

antijenlerce tetiklendikten sonra CTLA4 hücre yüzeyine taşınır. TCR 

üzerinden uyarılma ne kadar güçlüyse o kadar fazla CTLA4 T hücre 

yüzeyine çıkarılır. Bu şekilde CTLA4, ligandın değişen konsantrasyon-

ları ve TCR’e değişen afinitesi karşısında istikrarlı düzeyde bir T hücre 

aktivasyonu sağlamak için sinyal kırıcı olarak fonksiyon görür. 

b) Buna karşın programlanmış hücre ölümü proteini 1 (PD1) yolunun 

esas rolü T hücre aktivasyonunun ilk aşamasında olmayıp, periferal 

dokudaki  antijenleri  tanıyan  efektör  T  hücreleriyle,  dokularda  infla-

matuar cevabı düzenlemektir. Aktive T hücreler PD1’i artırıp dokuda 

onu eksprese etmeye devam ederler. Dokudaki inflamatuar sinyaller 

PD1 ligandlarının ekspresyonunu uyarır, bu da T hücrelerin aktivite-

sini azaltıp o dokuda mikroorganizma enfeksiyonuna karşı kollateral 

doku harabiyetini sınırlar. PD1 ligand (B7-H1) uyarılması için en ka-

rakteristik sinyal interferon-γ (IFN-γ), pek çok sinyal tamamen açık-

lanamamış olsa da esas olarak T-helper 1 (TH1) hücrelerince üretilir. 

Kronik antijen maruziyeti sırasında T hücrelerinde PD1in aşırı uyarıl-

ması,  T hücrelerinde tükenmiş veya anerjik bir durum oluşmasına yol 

açabilir (11).

PD1’in iki ligandı şunlardır: PDL ligand 1 (PDL1; B7-H1 ve CD274 ola-

rak da bilinir) ve PDL2 (B7-DC ve CD273 olarak da bilinir). Solid tümör-

lerdeki hücreler üzerinde eksprese edilen esas PD1 ligandı PDL1’dir. 

Fare  tümör  hücrelerinde  PDL1’in  ekspresyonu  lokal  antitümör  T 

hücre aracılı yanıtı inhibe etmiştir. Doğrusu bu bulguların beraberliği 

PD1 yolağı bloke edilerek tümör mikroçevresinde antitümör effektör 

fonksiyonların  artırılabileceğine  temel  oluşturmaktadır.  Yüzey  eks-

presyonunun immünhistokimya teknikleri ve akım sitometri temelli 

analizleri  farklı  tümör  tiplerinde  PD1  ligandlarının  selektif  artışının 

birkaç düzeyde heterojen olduğunu göstermiştir

. Bu yolun terapötik 

blokaja uygunluk durumunu belirlemede PD1 ligandlarının ekspres-

yon  paternlerini  belirlemek  çok  önemlidir,  çünkü  kanserde  primer 

rolünün  tümör  mikroçevresi  içerisinde  immün  inhibisyon  olduğu 

düşünülmektedir  ve  PD1  lenfosit  fonksiyonlarını  ancak  ligandları 

PDL1 ve PDL2’ye bağlandığında inhibe etmektedir.

PD1 yolağının esas rolü dokularda (ve tümörlerde) immün efektör ya-

nıtı sınırlamak olmakla birlikte, sekonder lenfoid dokularda T hücre 

yanıtının erken aşamalarında dengeyi T hücre aktivasyonundan tole-

rans yönüne kaydırabilir. Bu bulgular birlikte PD1 yolağı bloke edilir-

ken bir dizi karmaşık etki mekanizmasının olduğu anlamına gelmek-

tedir (11). 

Sonuç olarak, immün sistem ve tümör ilişkisinde, sitotoksik T len-

fositlerin  tümörü  yok  etmesini  önleyen  inhibitör  reseptörlerin  veya 

ligandların  (immün checkpointlerin) bloke edilmesiyle T lenfositle-

rin aktifleşip tümöre saldırması sağlanmış ve antitümöral etki elde 

edilmiştir.  PD1  reseptörünü  (nivolumumab,  pembrolizumab,  pidilu-

zumab, AMP-224), PDL-1 ligandını (atezolizumab, avelumab, durva-

lumab)  veya CTLA4 reseptörünü bloke etmekle (ipilimumab)  klinik 

fayda elde edilmiştir ve bu ajanların birçoğu kanser tedavisinde rutin 

kullanıma girmiştir. 

KAYNAKLAR

1.  Greenberg  PD.  Mechanism  of  Tumor  Immunology.  In:  Parslow 

TG,  Stites  DP,  Terr  AI,  Imboden  jB,1  eds.Medical  Immunology. 

10th ed. New York, NY:McGraw-Hill, 2001; 568-57

2.  Greenwald, R. j., Freeman, G. j. & Sharpe, A. H. The B7 family 

revisited. Annu. Rev. Immunol. 23, 515–548 (2005). 

3.  Zou, W & Chen, L. Inhibitory B7family molecules in the tumour 

microenvironment. Nature Rev. Immunol. 8, 467–477 (2008).

4.  Lenschow, D. j., Walunas, T. L. & Bluestone, j. A. CD28/B7 sys-

tem  of  T  cell  costimulation. 

Annu. Rev. Immunol. 14,  233–258 

(1996). 

5.    Rudd,  C.  E.,  Taylor,  A.  &  Schneider,  H.  CD28  and  CTLA4  core-

ceptor expression and  signal transduction. 

Immunol. Rev. 229, 

12–26 (2009)

6.  Hathcock, K. S. 

et al. Identification of an alternative CTLA4 ligand 

costimulatory for T cell activation. 

Science 262, 905–907 (1993). 

7.  Freeman, G. j. 

et al. Cloning of B7–2: a CTLA4 counter-receptor 

that costimulates human T cell proliferation. 

Science 262, 909–

911 (1993).

8.  Linsley,  P.  S. 

et al. Human  B7–1  (CD80)  and  B7–2  (CD86)  bind 

with similar avidities but distinct kinetics to CD28 and CTLA4 re-

ceptors. 

Immunity 1, 793–801 (1994).

9.  Parry, R. V. 

et al. CTLA4 and PD1 receptors inhibit Tcell activation 

by distinct mechanisms. 

Mol. Cell Biol. 25, 9543–9553 (2005).

10.  Wing, K. 

et al. CTLA4 control over Foxp3+ regulatory T cell functi-

on. 

Science 322, 271–275 (2008).  A TReg cell-specific Ctla4kno-

ckout approach to prove that CTLA4 has a role in TReg cell func-

tion that is independent of its role in modulating the amplitude of 

effector T cell activation. 

11.  Pardoll DM

1

.The blockade

 of immune checkpoints in cancer im-

munotherapy.  Nat  Rev Cancer. 2012 Mar 64-252:(4)12;22.  doi: 

10.1038/nrc3239.

12.  Keir, M. E. 

et al. Tissue expression of PDL1 mediates peripheral T 

cell tolerance. 

J. Exp. Med. 203, 883–895 (2006). 

13.  Okazaki, T. & Honjo, T. PD1 and PD1 ligands: from discovery to 

clinical application. 

Int. Immunol. 19, 813–824 (2007)

---