Yönetim kurulu başkan

18

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

İmmüno-Onkoloji Kursu

İmmünmodülatör tedaviler, tümör hücrelerine karşı immün sistemin 

etkinliğini artırmayı hedefleyen tedavi seçenekleridir. Geçmiş yıllarda 

İmmün  sistemin  etkinliği  olduğu  bilinen  kanserler  üzerinde  immün 

modülatör tedaviler; Interlökin II, interferon vb tedaviler kullanılmıştır 

ancak son yıllarda immün sistemi çok daha iyi şekilde modüle eden 

immün check point inhibitörleri gibi ajanların geliştirilmesi ile birçok 

kanser türünde etkin olan ajanlar geliştirilmiştir.  

Tüm onkolojik tedavilerde olduğu gibi günümüzde etkinlileri çok fazla 

olan  ve  birçok  kanser  türünde  kullanılan  ve  kullanımlarının  artaca-

ğı öngörülen Immünoterapetik ajanlar ile oluşabilecek toksisitelerin 

de çok iyi yönetilmesi gerekmektedir. Toksisitelerin çok iyi bir şekil-

de  yönetilmesi  için  bilinmesi,  tanınması  ve  derecelendirilmesi  ge-

rekmektedir. Konvansiyonel ve hedef tedavi ajanlarında olduğu gibi 

immünoterapetik ajanlarında tüm sistemleri ilgilendirebilen; derma-

tolojik,  gastrointestinal,  hepatik,  endokrin,  vb  toksisiteler  oluşabil-

mektedir. Immünoterapetik ajanlar ile oluşan ve bu tedavilere özgü 

yan etkiler; immünite ile ilişkili yan etkiler olarak adlandırılmaktadır 

(1,2). Immünite ile ilişkili bu yan etkiler çoğunlukla aşırı artmış immü-

nite ile ortaya çıkmaktadır. Günümüzde immünite ile ilişkili yan etki-

ler sıklıkla PD-1 ve CTLA-4 reseptörünü hedefleyen tedaviler sonrası 

gözlenmektedir ve bu toksisitelerin nasıl yönetilmesi gerektiğine yö-

nelik prospektif randomize bir çalışma bulunmamaktadır. Bu tip tok-

sisitelerin yönetiminin tamamı retrospektif veriler ve klinik tecrübe-

lere göre yapılmaktadır. Yeni jenerasyon immunoterapetik ajanların; 

ipilimumab, nivolumumab ve pembrolizumab, ilk olarak metastatik 

malign melanom da kullanılması nedeniyle en önemli toksisite veri-

leri malign melanom hastalarından sağlanmıştır.

IMMUNOTERAPİYE BAĞLI TOKSİSİTEYE GENEL YAKLAŞIM

Immünite ile ilişkili orta ve ağır derecede yan etkiler geliştiğinde tedavi-

ye ara verilmesi ve kortikosteroid kullanımı gerekebilmektedir. Yan etki 

tedavisinin yönetimi tamamen toksisitenin şiddetine bağımlıdır. Örneğin 

grad 2 toksisite geliştiğinde tedaviye ara vermek gerekebilir semptom ve 

bulgular tamamen geçene veya grad 1 düzeyine gerileyene kadar dikkatli 

takip yapılması gerekmektedir. Bir hafta içerisinde semptom ve bulgular 

düzelmez  ise  tedaviye  0.5  mg/kg/gün  dozunda  prednisone  eklenebilir. 

Grad 3 veya 4 hayatı tehdit edebilecek toksisiteler geliştiğinde ise tedavi 

kesilmeli yüksek doz steroid 1-2 mg/kg/gün dozunda başlanmalıdır. Tok-

sisiteler grad 1 düzeyine geriledikten sonra steroid dozu en az 1 aylık bir 

süre içerisinde tedrici olarak azaltılarak kesilmelidir. Steroid kullanımı ile 

semptomların kısa sürede düzeldiği görülür bu şekilde semptomları dü-

zelmeyen olgularda ise infliximab kullanılabilir. Artmış immüniteye bağlı 

gelişen yan etkilerin yönetiminde immünsüpresif ajanların kullanımı ile 

tedavi etkinliğinin azaldığına ait veri bulunmamaktadır. (3)

SPESİfİK YAN ETKİLER

Immüniteye ait yan etki yönetiminde gerektiğinde steroidler gibi im-

münsüpresif  ajanların  kullanımı  ile  fırsatçı  enfeksiyonları  görülme 

sıklığının arttığına ait veri bulunmaktadır. Ancak dört hafta veya daha 

uzun süre 20 mg/gün dozunun üzerinde steroid kullanacak olgularda 

pneumocystis profilaksisi düşünülebilir (4)

SİSTEMİK YAN ETKİLER

İmmünoterapiye bağlı en sık görülen yan etki halsizliktir. Anti-PD-1 

ve anti-PD-L1 tedavisine bağlı %16-24 oranında görülür iken anti-CT-

LA-4 tedavisine bağlı yaklaşık %40 oranında görülür. (1,5) Ancak hal-

sizlik sıklıkla düşük düzeydedir ancak ağır düzeyde halsizlik çok daha 

nadirdir.

cİLT TOKSİSİTESİ

Immünoterapiye bağlı cilt toksisitesi çok sık saptanır. Olguların %50 

de değişik düzeylerde saptanabilir. (1). Ayrıca cilt döküntüleri en hızlı 

gelişen  toksisitedir.  Tedavi  başlangıcından  ortalama  3.6  hafta  son-

ra  oluşur.  Tipik  olarak;  makülopapüler,  hafif  eritematöz  döküntüler 

şeklindedir. Sıklıkla ekstremite ve gövde de yerleşir ve vitiligo sıklıkla 

birliktelik gösterir. Histopatolojik incelemede; dermise kadar uzanan 

perivasküler lenfosit infiltrasyonu gözlenir. (6) Oral Mukozit ve ağız 

kuruluğu ise PD-1 inhibitörlerinde CTLA-4 inhibitörlerinden daha sık 

saptanır. 

İMMÜNOTERAPİ TEDAVİSİNDE yANETKİ yÖNETİMİ

DoÇ. Dr. tiMUÇin Çil

adana nUMUnE EğitiM vE araştırMa hastanEsi tıBBi onkoloji kliniği

---

19

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

İmmüno-Onkoloji Kursu

Cilt toksistelerinin yönetiminde sıklıkla steroid içeren topik tedaviler 

yeterli olmaktadır. Kaşıntı ana semptom ise; hidroksizin, difenhidra-

min vb ajanlar yardımcı olabilir. Grad 3-4 cilt toksisitelerinde oral veya 

sistemik steroid tedavileri kullanılmalıdır.

DİYARE/KOLİTİS

Ağır derede gastrointestinal toksisiteler için sürekli alert olmak gere-

kir. İshal check-point inhibitörleri kullanan olgularda sık görülen bir 

toksisitedir. Sıklıkla tedavi başlangıcından sonraki 6 hafta içerisinde 

saptanır. Enfektif nedenli kolitlerden mutlaka ayrımının yapılması ge-

rekmektedir.  Diyare  CTLA-4  inhbitörlerinde  PD-1  inhibitörlerinden 

daha  sık  gözlemlenir.  İpilimumab  kullanan  olguların  %30  da  diyare 

gözlenirken %10 da ancak ağır derecede diyare geliştiği görülür. PD-1 

inhibitörlerinde  ağır  diyare  oranı  ise  %1-2  dir.  Düşük  gradlı  toksis-

telerde semptomatik tedavi sıklıkla yeterli olmaktadır. Gerekli oldu-

ğunda loperamit ve atropin sülfat kullanılabilr. Grad 3-4 diyare de ise; 

tedavinin kesilmesi ve sistemik yüksek doz steroid tedavisi kullanıl-

ması gerekmektedir. Intravenöz steroid tedavisine 3 gün içinde yanıt 

alınmaz ise infliximab 5 mg/kg haftada bir uygulama şeklinde öneril-

mektedir.(7-9) Infliximab a yanıt alınmaz ise mycophenolate mofetil 

kullanılabilir.

HEPATOTOKSİSİTE

Immünoterappiye bağlı hepatotoksiste sıklıkla klinik hiçbir sempto-

ma neden olmadan karaciğer fonksiyon testlerinde artış ile kendini 

gösterir. Nadiren billurubin yüksekliği gelişebilir bu olgularda sıklıkla 

uzun süreli karaciğer fonksiyon testlerinde yükseklik mevcuttur. He-

patoksisite sıklıkla tedavi başlangıcından yaklaşık 8-12 hafta sonra-

sında saptanır. (10)

İpilimumaba bağlı hepatoksisite %10 oranında saptanmıştır. Grad 3-4 

toksisite ise %1-2 gibi çok düşük oranlardadır. (5) Nivolumabın ve ipi-

limumab kombinasyon tedavisinde hepatotoksiste %20’e kadar yük-

selebilmektedir. Laboratuar tetkikleri dışında radyolojik değişiklikler 

çok nadir görülür ve sıklıkla hepatomegali şeklindedir.

İmmümonetrapi  tedavisi  uygulanan  olguların  tamamına  karaciğer 

fonksiyon  testlerinin  takibinin  her  tedavi  uygulamasında  yapılması 

gerekmektedir. Karaciğer enzim yüksekliği saptanan tüm olgularda 

enzim  yüksekliği  yapabilecek  diğer  nedenler  mutlaka  dışlanmalıdır. 

Grad 2; AST ve/veya ALT >2,5 ancak <5 kat, total bilurubin >1,5 an-

cak<3 kat, olgularda check point inhibitörlerine devam edilmeli ancak 

yakın takip edilmelidir. Grad 3 toksisite de; AST ve/veya ALT >5 kat, 

total bilurubin >3 kat, tedaviye ara verilmelidir. Çok nadiren steroid 

tedavisine rağmen hepatotoksiste sebat edebilir bu olgularda steroid 

tedavisine ek olarak mycophenolate mofetil; 500mg 12 saat arayla 

eklenebilir.(11)  Infliximab  bu  olgularda  uygulanmamalıdır.  Inflixi-

mab’ın kendisine ait hepatotoksisite riski mevcuttur. 

ENDOKRİNOPATİLER

Immünoterapi tedavisine bağlı, hipofizer, tiroid ve adrenal glandların 

inflamasyonuna bağlı görme bozukluğu, bulantı kusma, halsizlik yor-

gunluk gibi semptomlar gelişebilmektedir. Endokrinopatiler ipilimu-

mab kullanan hastalarda %10 dan daha az oranda gözlenir. (12,13). 

PD-1 inhibitörlerine bağlı endokrinopati görülme oranı ise tam olarak 

bilinmemektedir. 

Hangi  endokrin  organ  da  inflamasyon  oluşur  ise  semptom  ve  bul-

gular o organdan daha az hormon salgılanmasına bağlı olarak göz-

lenir. Malign melanom olgularında İpilimumab a bağlı ağır ve hayati 

tehlikeye  sokacak  derecede  hipofiz  yetersizliği  görülme  oranı  %1,8 

iken pembrolizumab da bu oran %0.5 dir. (5,7). Ağır derecede hipo-

fiz yetersizliği gelişen olgularda acil olarak 1 mg/kg/gün prednisolon 

başlanması  gerekmektedir.  Sonrasında  idame  steroid  dozlarınında 

kullanılması gerekebilmektedir. 

Tiroid  fonksiyon  testleri  immunoterapi  uygulamasından  önce  tiroid 

foksiyon testlerine bakılmalıdır. İpilimumab tedavisi uygulanan olgu-

larda %2 oranında hipotiroidi gözlenebilmektedir. Pembrolizumab ve 

Nivolumab uygulananlarda da hipotiroidizm gelişebilmektedir. (7,8) 

ÇOK NADİR GÖRÜLEN İMMÜNİTE İLİŞKİLİ YAN ETKİLER

Çok nadiren diğer organları ilgilendiren toksisitelerde gözlemlenebil-

mektedir. İpilimumab’a bağlı üveit, konjonktivit, episiklerit vb klinik 

tablolar görülebilmektedir. İpilimumab ve PD-1 blokajına bağlı akut 

granulamatöz nefrit ve membranöz nefrit saptanabilmektedir. (14) Bu 

olgularda  oral  veya  IV  steroid  tedavisi  ile  klinik  tablonun  tamamen 

düzeldiği  gösterilmiştir.  Pankreatit  immunoterapi  ile  oluşabilen  bir 

yan etkidir ancak tedavi sürecinde rutin olarak amilaz ve lipaz takibi 

önerilmemektedir sadece klinik şüphe durumunda bakılması öneril-

mektedir.  Nörolojik  yan  etkiler  immunoterapi  de  çok  nadir  görülse 

de  tariflenmiştir.  Ancak  literatür  de  olgu  sunumları  şeklinde  vaka-

lar  mevcuttur  (15,16).  Akciğer  tutulumlarıda  tariflenmiştir;  özelikle 

ipilumumaba bağlı akciğer tutulumu olabilmektedir. Sıklıkla olgular 

düşük gradlı pneumonitis şeklindedir ancak yüksek gradlı fetal ola-

bilecek pneumonitis de nadir de olsa saptanabilmektedir. Ağır pneu-

monitis  olgularında  metilprednisolone  2  mg/kg/gün  başlanmalıdır. 

Yanıt alınamayan olgularda infliximab, siklofosfamid ve mycopheno-

late mofetil kullanılabilir. Konvansiyonel ajanlar ile sıklıkla gözlenen; 

Nötropeni ve trombositopeni yanında çok nadiren kazanılmış hemofili 

A gibi yan etkiler hematolojik toksisiteler olarak nadiren saptanabilir.

Sonuç Olarak; 

Onkolojik  tedavilerde,  tedavi  başarısını  tedavi  etkinliği  yanında  yan 

etki  yönetimindeki  başarıda  belirlemektedir.  Günümüzde  immüno-

terapetik ajanların kullanımı hızla artmaktadır. Immünite ilişkili yan 

etkilerin  çoğunluğu  düşük  gradlı  ve  kolaylıkla  yönetilebilmektedir 

ancak nadirende olsa yüksek gradlı ve fetal olabilen yan etkiler görü-

lebilmektedir. CTLA-4 ve PD-1 inhibitörlerine bağlı gelişen yan etki-

lerin çoğunluğu düşük gradlıdır ancak kombinasyonlarında toksisite 

dereceleri  belirgin  olarak  artmaktadır.  İmmünoterapikler  ile  oluşan 

yan  etkilerin  yönetiminde  steroid  kullanımı  ile  sıklıkla  semptom  ve 

bulgular tamamen düzelmektedir ancak nadiren de olsa infliximab vb 

ajanların kullanımı gerekebilmektedir.

---