Yönetim kurulu başkan

15

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

İmmüno-Onkoloji Kursu

Tümör  immunolojisinin  ilgilendiği  konular  arasında,  transforme 

hücrelerin antijenik özellikleri, tümör hücrelerine karşı konağın im-

mun cevabı, malign hücrelerin büyümesinin konaktaki immunolojik 

sonucları, immun sistemin tümör hücrelerini tanımasında ve tümör 

hücrelerinin eradikasyonunda rol alan mekanizmalar yer almaktadır¹.

Tümöre  karşı  immün  sistem  cevabında  makrofajlar,  NK  hücreleri, 

dendritik hücreler, T hücreleri ve B lenfositler yer alır. Tümör immüni-

tesinde en önemli görev T hücrelerinindir.

Tüm kanserlerin karakteristiği olan çeşitli genetik ve epigenetik deği-

şiklikler, immün sistemin tümör hücrelerini normallerinden ayırt et-

mekte kullandığı bir dizi farklı antijen ihtiyacını karşılar. T hücrelerinde 

T hücre reseptörü (TCR) tarafından antijenin tanınmasıyla başlatılan 

yanıtın nihai büyüklüğü ve niteliği kostimülatuar ve inhibitör sinyaller 

arasındaki denge ile düzenlenmektedir (immün-checkpoint)2,3 (Şekil 

1). Normal fizyolojik koşullarda, immün checkpointler self-toleransın 

devamlılığı (otoimmünitenin önlenmesi) ve immün sistemin enfeksi-

yona yanıt verirken dokuların hasardan korunması için kritik öneme 

sahiptirler.

T  hücreleri  ile  antijen  sunan  hücreler  (APC)  arasında  T  hücrelerinin 

antijenlere  yanıtını  düzenleyen  çeşitli  ligand-reseptör  etkileşimleri 

(TCR  tarafından  tanınan  peptid-MHC  kompleksleri  aracılığıyla)  gös-

terilmiştir. Bu yanıtlar lenf nodlarında (APC genellikle dendritik hüc-

reler)  T  hücre  yanıtının  başlangıcında  veya  periferal  dokuda  ya  da 

tümörde (efektör yanıtın düzenlendiği) oluşabilir. Genel olarak T hüc-

releri TCR aracılığıyla benzer antijenleri tanımadıkça bu etkileşimlere 

yanıtsız kalırlar. Ligandların çoğu, bir kısmı kostimülatuar diğerleri de 

inhibitör sinyaller oluşturan birden fazla reseptöre bağlanırlar. Genel 

olarak aynı liganda bağlanan kostimülatuar-inhibitör reseptör çiftleri 

– CD28 ve CTLA4 gibi – kostimülatuar reseptörün saf ve uyarılmamış 

T hücrelerinde eksprese olduğu ve inhibitör reseptörün genellikle T 

hücre aktivasyonundan sonra arttığı farklı eskpresyon kinetiği gös-

terirler. Hem kostimülatuar hem de inhibitör reseptörlere bağlanan 

önemli bir membrana bağlı ligand grubu B7 ailesidir. B7 ailesinin tüm 

CHECKPOINT İNHİBİSyONU

DoÇ. Dr. MEsUt şEkEr

dr. lütfi kırdar EğitiM vE araştırMa hastanEsi

Şekil 1 | T hücrelerin yanıtını düzenleyen kostimülatuar ve inhibitör 

etkileşimler:

---

16

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

İmmüno-Onkoloji Kursu

üyeleri ve bilinen ligandları immünoglobülin süper ailesindendir.  Son 

zamanlarda tanımlanan B7 ailesi üyelerinin çoğunun reseptörü henüz 

tanımlanamamıştır.  Soydaşı  TNF  reseptör  ailesi  moleküllerine  bağ-

lanan tümör nekroz faktörü (TNF) ailesi üyeleri ikinci bir düzenleyici 

ligand-reseptör çifti ailesini temsil ederler. Bu reseptörler soydaş li-

gandlarına bağlandığında ağırlıklı olarak kostimülatuar sinyal oluştu-

rurlar. T hücrelerinin aktivasyonunu kontrol eden diğer büyük sinyal 

kategorisi mikroçevredeki çözünen sitokinlerden gelmektedir. T hüc-

releri ile APCler arasındaki iletişim çift yönlüdür. Bu bazı durumlarda 

ligandların kendisi APCye sinyal ilettiklerinde oluşur. Diğer bazı du-

rumlarda aktive T hücreleri CD40L gibi APC üzerindeki benzer resep-

törlerine bağlanan ligandları arttırırlar.

(Kısaltmalar; A2aR, adenosine A2a receptor; B7RP1, B7related pro-

tein 1; BTLA, B and T lymphocyte attenuator; GAL9, galectin 9; HVEM, 

herpesvirus entry mediator; ICOS, inducible T cell co-stimulator; IL, 

interleukin; KIR, killer cell immunoglobulin-like receptor; LAG3, ly-

mphocyte  activation  gene  3;  PD1,  programmed  cell  death  protein 

1; PDL, PD1 ligand; TGFβ, transforming growth factorβ; TIM3, T cell 

membrane protein 3).

Farklı  immün  çekpoint  inhibitörlerinin  etki  mekanizmaları  ele  alın-

dığında düzenledikleri immün fonksiyonların çeşitliliği çoktur. Örnek 

olarak, kanser immünoterapisi bağlamında aktif olarak en sık çalışı-

lan iki immün-checkpoint reseptör: Sitotoksik T-lenfosit ilişkili antijen 

4 (CTLA-4 veya diğer adıyla CD152)) ve programlanmış hücre ölümü 

proteini 1 (PD1 veya diğer adıyla CD279)’dir. Her ikisi de inhibitör re-

septörler olup immün yanıtı farklı seviyelerde ve farklı mekanizmalar 

ile düzenlerler. Sitotoksik T hücrelerini tümöre karşı frenleyen bu in-

hibitör reseptörleri bloke eden antikorların (CTLA-4 için ipilumumab, 

PD1 reseptörü için nivolumumab ve pembrolizumab)  veya PDL-1 li-

gandı için atezolizumab ve avelumab ile klinik etkinlik gösterilmiş ve 

birçok kanserin tedavisinde rutin kullanıma girmiştir. 

cTLA4

Klinik olarak hedeflenen ilk immün checkpoint reseptörü olan CTLA4 

özellikle T hücreleri üzerinde eksprese edilir ve burada erken dönem 

T hücre aktivasyonunun şiddetini kontrol eder. CTLA4 esas olarak T 

hücre kostimülatuar reseptör olan CD28’in aktivitesine karşı koyar

4,5

. 

CD28, T hücre reseptörü akraba antijenlerle bağlanmadıkça T hücre 

aktivasyonunu etkilemez. Antijen tanıma gerçekleştikten sonra CD28 

sinyalleri T hücreleri aktive etmek için TCR sinyallerini güçlü bir bi-

çimde artırırlar. CD28 ve CTLA4 aynı ligandı paylaşırlar: CD80 (B7.1 

olarak da bilinir) ve CD86 (B7.2 olarak da bilinir)

6,7

. CTLA4’ün etkisi-

nin kesin mekanizması üzerinde tartışmalar olmakla beraber, CTLA4 

her iki liganda da çok daha yüksek afinite ile bağlandığından, T hücre 

yüzeyinde eksprese olması sonucunda CD80 ve CD86’ya bağlanırken 

CD28 ile yarışarak ve ayrıca T hücrelere aktif şekilde inhibitör sinyal-

ler vererek T hücre aktivasyonunu azalttığı öne sürülmüştür

8,9

.

CTLA4, aktive CD8+ efektör T hücreleri tarafından eksprese ediliyor 

olsa bile, CTLA4 ün esas fizyolojik rolünün iki büyük CD4+ T hücre 

sınıfı üzerindeki birbirinden farklı etkisiyle olduğu düşünülmektedir: 

Helper T hücre aktivitesinin azaltılıp düzenleyici T hücrelerin (TReg) 

immünsupresif  aktivitesinin  artırılması.  CTLA4’ün  bloke  edilmesi 

helpler T hücrelere bağımlı immün yanıtta büyük artışa neden olurken 

diğer taraftan TReg hücrelerinde CTLA4’ün bağlanması supresif fonk-

siyonların artışına yol açar. CTLA4’ün TReg hücrelerinin immünsup-

resif fonksiyonunu artırma mekanizması bilinmemekle birlikte, TReg 

hücre-spesifik CTLA4’ün bloke edilmesi, otoimmünite ve antitümör 

immüniteyi düzenleme yeteneklerini anlamlı derecede inhibe eder10. 

Sonuç  olarak  CTLA4’ün  bloke  edilmesindeki  etki  mekanizması  ele 

alındığında, hem CD4+ efektör T hücre aktivitesinin artırılması hem 

de TReg hücrelerine bağlı immünsupresyonun inhibe edilmesi muh-

temel önemli faktörlerdir (Şekil 2a). CTLA4 blokajı yapan ipilimumab 

ile  metastatik  malign  melanomda  sağkalım  avantajı  gösterilmiş  ve 

klinik kullanıma girmiştir.

PD1 YOLAĞININ BLOKE EDİLMESİ

Diğer immün-checkpoint reseptörü olan PD1, umut veren bir hedef 

olarak gündeme gelmekte ve böylece hastanın kendi immün sistemi 

tarafından oluşturulan antitümör yanıtı uyarabilen moleküler düzeyde 

tanımlanmış immün manipülasyonlardaki çeşitliliğinin önemini gös-

termektedir

11

.

PD1 YOLAĞININ BİYOLOjİSİ 

CTLA4’e kıyasla PD1’in esas rolü T hücrelerinin periferal dokularda 

enfeksiyona inflamatuar cevap sırasındaki aktivitesini ve otoimmü-

niteyi sınırlamaktır

12,13 

(Şekil 2b). Bu, tümör mikroçevresinde büyük 

bir immün direnç mekanizmasına dönüşmektedir. PD1 ekspresyonu 

T  hücreleri  aktive  edildiğinde  uyarılmaktadır.  Ligandlarından  biriyle 

birleştiğinde fosfataz SHP250 üzerinden T hücre aktivasyonunda rol 

alan kinazları inhibe etmektedir ve muhtemel başka sinyal yolakları-

nı da uyarmaktadır. Ek olarak, PD1’in bağlanması TCR ‘stop sinyali’ 

ni inhibe ettiğinden bu yolak T hücre-APC veya T hücre-hedef hücre 

temas süresini de modifiye edebilir. CTLA4’e benzer olarak PD1 de 

T

Reg

  hücrelerinde  fazlaca  eksprese  edilir,  ligand  varlığında  bunların 

proliferasyonunu artırır. Birçok tümör efektör immün yanıtı daha da 

baskılayan T

Reg

 hücreleriyle fazlaca infiltre olduğundan, PD1 yolağının 

bloke edilmesi de tümör içi T

Reg

 hücrelerinin sayısını azaltarak ve/veya 

aktivitesini baskılayarak antitümör immün yanıtı artırabilir

11

.

Şekil2. İmmün yanıtın gelişmesinde farklı bileşenleri düzenleyen im-

mün kontrol noktalar:

---