Yönetim kurulu başkan

32

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Temel Onkoloji Kursu

malignant controls. Mol Cancer Res 2010; 8: 335–342.

2.  Beer DG, Kardia SL, Huang CC, et al. Gene-expression profiles 

predict survival of patients with lung adenocarcinoma. Nat Med 

2002; 8: 816–824.

3.  Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, et al. The landscape of so-

matic  copy-number  alteration  across  human  cancers.  Nature 

2010; 463: 899–905.

4.  Bonnefoi H, Potti A, Delorenzi M, et al. Validation of gene signa-

tures that predict the response of breast cancer to neoadjuvant 

chemotherapy: a substudy of the EORTC 10994/BIG 00-01 clinical 

trial. Lancet Oncol 2007; 8: 1071–1078.

5.  Cowin PA, Anglesio M, Etemadmoghadam D, Bowtell DDL. Pro-

filing the Cancer Genome Ann Rev Genomics Hum Genet 2010; 

11: 133-159.

6.  Frank O, Brors B, Fabarius A, et al. Gene expression signature 

of primary imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients. 

Leukemia 2006; 20: 1400–1407.

7.  Ledford H. End of cancer-genome project prompts rethink Gene-

ticists debate whether focus should shift from sequencing geno-

mes to analysing function. Nature 2015; 517: 128–129. 

8.  Maher CA, Kumar-Sinha C, Cao X, et al. Transcriptome sequen-

cing to detect gene fusions in cancer. Nature 2009; 458: 97–101.

9.  Normanno N, Rachiglio AM, Roma C et al. Molecular diagnostics 

and personalized medicine in oncology: challenges and opportu-

nities. j Cell Biochem. 2013; 114: 514-524.

10.  Potti A, Dressman HK, Bild A, et al. Genomic signatures to guide 

the use of chemotherapeutics. Nat Med 2006; 12: 1294–1300.

11.  Potti A, Mukherjee S, Petersen R, et al. A genomic strategy to re-

fine prognosis in early-stage non-small-cell lung cancer. N Engl 

j Med 2006; 355: 570–580.

12.  Shyr D, Liu Q. Next generation sequencing in cancer research and 

clinical application. Biol Proced Online. 2013; 15: 4.

13.  Spentzos D, Levine DA, Kolia S, et al. Unique gene expression 

profile based on pathologic response in epithelial ovarian cancer. 

j Clin Oncol 2005; 23: 7911–7918.

14.  Strausberg RL, Simpson Aj, Wooster R. Sequence-based cancer 

genomics: progress, lessons and opportunities. Nat Rev Genet 

2003; 4: 409–418.

15.  Tyner  jW,  Erickson  H,  Deininger  MW,  et  al.  High-throughput 

sequencing screen reveals novel, transforming RAS mutations in 

myeloid leukemia patients. Blood 2009; 113: 1749–1755.

16.  Wang L, Wheeler DA. Genomic sequencing for cancer diagnosis 

and therapy. Annu Rev Med. 2014; 65: 33-48. 

17.  Wheeler DA, Wang L. From human genome to cancer genome: 

the first decade. Genome Res. 2013; 23: 1054-1062.

18.  Yadav SS, Li j, Lavery Hj et al. Next-generation sequencing tech-

nology in prostate cancer diagnosis, prognosis, and personalized 

treatment. Urol Oncol. 2015; 33: 267.

19.  Zhao Q, Caballero OL, Levy S, et al. Transcriptome-guided cha-

racterization of genomic rearrangements in a breast cancer cell 

line. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 1886–1891.

---

33

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Temel Onkoloji Kursu

GİRİŞ

Epigenetik,  DNA  dizisinde  değişiklik  olmadan  gen  ekspresyonunun 

değişikliğe  uğramasını  ifade  etmektedir.  Karsinogenezde,  DNA’da 

yalnızca  nükleotid  diziliminde  değişiklikler  olmaz  (nokta  mutas-

yon,  delesyon  ve  insersiyon),  aynı  zamanda  DNA  düzeyinde  bazı 

kimyasal  modifikasyonlarda  gen  ekspresyonunu  etkiler  ki  bunlar 

da  epigenetik  değişimler  anlamına  gelmektedir.  Epigenetik  meka-

nizmalar,  gen  ifadesinin  düzenlenmesinde  görev  alırlar.  Böylece, 

hücrenin  kaderini  ve  fenotipini  direkt  olarak  etkileyebilirler.  Epi-

genetik  değişimler  genlerin  sessizleşmesine  (silencing)  neden 

olurlar. Bu da geni inaktive edici bir mutasyon veya delesyon gibi ge-

netik bir mekanizmayla eşdeğerdir. Bu mekanizmalar, genetik deği-

şimlerden farklı olarak DNA baz diziliminde değişikliğe yol açmazlar 

ve  geri  dönüşümlüdürler.  Son  yıllarda  yapılan  çalışmalar,  kanserde 

epigenetik  mekanizmaların  düzenlenmesinin  bozulduğu  ve  kanser 

tedavisinde bir hedef olabileceğini göstermiştir. Aynı zamanda erken 

tanı, hastalık takibi, prognoz ve risk değerlendirmesinde de epigene-

tik değişikliklerin biyomarker olarak kullanılabileceği de bildirilmiştir.

EPİGENETİK MEKANİZMALAR:

Başlıca iki tip epigenetik mekanizma bilinmektedir. Bunlar doğrudan 

ve dolaylı yoldan gen ifadesini kontrol eden mekanizmalar olarak iki 

başlık altında toplanabilir: 

1.  Doğrudan gen ifadesini kontrol eden epigenetik mekanizmalar:

a.  Kromatin modifikasyonları

• Kovalent histon modifikasyonları

• Non-kovalent histon modifikasyonları

b.  DNA modifikasyonları

2.  Dolaylı yoldan gen ifadesini kontrol eden epigenetik mekanizmalar

DOĞRUDAN GEN İfADESİNİ KONTROL EDEN MEKANİZMALAR

A. KROMATİN MODİfİKASYONLARI

Genlerin sessizleşmelerine neden olurlar ki, bu da geni inaktive edici 

bir mutasyon veya delesyon gibi genetik bir mekanizmayla eşdeğer 

sonuçlar ortaya koyar. Kovalent ya da nonkovalent kromatin modifi-

kasyonları olarak iki şekilde görülürler (şekil 1).

KOVALENT HİSTON MOfİKASYONLARI:

Histonlar, DNA’nın paketlenmesinde görev alan proteinlerdir. Bu pro-

teinlerin  bazik  amino-terminal  uçları  bir  takım  post-translasyonel 

modifikasyonlara  uğrayabilirler.  Histonlar  üzerinde  meydana  gelen 

bu tür değişiklikler gen ifadesinde regülatuar rol oynamaktadır. Ase-

tilasyon, metilasyon, fosforilasyon, S-nitrosilasyon, ubikitinasyon ve 

sumolasyon bu tür histon modifikasyon mekanizmalarıdır. 

Asetilasyon işleminde histon deasetilaz (HDAC) 1 proteininin lizin re-

zidüsüne asetil grubu bağlanır. Metilasyonda histon metiltransferaz 

enzimi ile histon proteinlerindeki amino asitlere 3 metil eklenir. Bu 

olay bir genin ifade edilip edilemeyeceğini gösteren bir modifikasyon-

dur. H3 ve H4 histonlarının lizin rezidülerinden asetillenmesinin aktif 

kromatinle  korelasyon  gösterdiği,  deasetilasyonun  ise  kromatinin 

daha sıkı bir şekilde paketlenerek genlerin inaktif duruma geçmesi ile 

sonuçlandığı bilinmektedir. 

NON-KOVELENT HİSTON MODİfİKASYONLARI:

Histon takasları ve histon kalıtımları, uzun-mesafe kromozom etki-

leşimleri (hem kromozom-içi hem kromozomlar-arası) bu tür histon 

modifikasyonları olarak sayılabilir. 

B. DNA MODİfİKASYONLARI:

DNA düzeyindeki modifikasyonların en bilinen ve en işlevsel olanı ile 

en iyi karakterize edilmiş olanı DNA metilasyonudur. Normal embri-

yonel  gelişim  ve  farklılaşmada,  heterokromatin  oluşumu  sırasında, 

gemomik imprinting ile kadınlarda X-kromozomunun sessizleştiril-

mesi gibi durumlarda fizyolojik olarak da olabilir. Kanserde iki şekil-

de görülür. Birincisi, global hipometilasyon/demetilasyondur ki DNA 

metil transferaz (DNMT) aktivitesinin azalması ile ortaya çıkar. Diğeri 

ise, tümör baskılayıcı genlerde bölgesel (promotör) hipermetilasyon-

dur. Burada da DNMT aktivitesinde artış söz konusudur. 

KANSERDE EPİGENETİK DEĞİŞİKLİKLER

DoÇ. Dr. ahMEt Bilici

MEdiPol ünivErsitEsi, tıP fakültEsi, tıBBi onkoloji B.d., istanBUl

---