Yönetim kurulu başkan

37

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Temel Onkoloji Kursu

Translasyonel  çalışmalar,  karsinogenezis  evrelerinde  gelişen  hücre 

içi olayların anlaşılmasını sağlayan ve bu olayların sonuçlarının kan-

ser hastalarının klinik yönetimine yansımasını temel alan çalışmalar-

dır. Translasyonel çalışmalar temel laboratuar çalışmaları, hasta bazlı 

ve toplum bazlı çalışmaların birbirine entegrasyonunu sağlar temel 

amaç toplum sağlığıdır. Temel ve klinik araştırmalara göre translasyo-

nel çalışmaların tanımı aslında daha komplikedir. Translasyonel çalış-

malar teriminin Medline de ilk gözlenmesi 1993 yılına dayanmaktadır 

ve genellikle bu çalışmalar kanser ilişkilidir. Translasyonel çalışmalar 

2 temel alana sahiptir. Laboratuar ve preklinik çalışmalar bir ayağını 

oluştururken diğer ayağını insan çalışmaları oluşturmaktadır. Trans-

lasyonel  çalışmaların  da;  tedavi  ve  korunma  stratejilerinin  topluma 

uygulanması yanında  fiyat etkinlik analizleri de yapılmaktadır. Bu ta-

nımdan yola çıkılarak translasyonel çalışmaların temel amacı ; bilgiyi 

laboratuardan alıp hastaya oradanda topluma geliştirmektir.(1)

Translasyonel sağlık çalışmaları T0’dan T4’e  kadar sınıflandırılır.(Tab-

le 1) Translasyonel çalışmaların ilk basamağı T1 bilgiyi temel araştır-

madan laboratuardan alıp klinik çalışmaya aktarırken; ikinci basamak 

yani T2 bilgiyi buradan  Faz III klinik  araştırmalara aktarır sonuç ola-

rak bu bulgular toplum sağlığının gelişmesine katkı sağlar. Tablo 1’de 

T1’den T4’e kadar translasyonel çalışmaların evrelerini örneklerle bir-

likte görmektesiniz.(1).

NIH(National  Insitu  of  Health),  IOM  (Insitu  of  Medicine),  Translational 

Research Working Group of the National Cancer Institute (NCI) ‘ e göre 

onkoloji alanında translayon çalışmalar; insidans, mortalite ve morbidi-

teyi azaltmak amaçlı laboratuar klinik ve toplum çalışmalarıdır.(2) Aslın-

da translasyonel çalışmalar laboratuvarda keşfedilen bilgi, mekanizma 

ve tekniğin; tanı, korunma tedavi amaçlı daha doğrusu sağlığı korumak 

amaçlı  topluma  aktarılmasıdır.(3)  Yeni  teropatik  ajanların  deneysel  or-

tamdan tedavi stratejilerine yansıtması temel amaçtır.(4) Yapılan trans-

lasyonel çalışmalar laboratuardan hastaya veriyi taşıyan çalışmalar olup  

sadece tek bir alanda değil; korunma, tanı, tedavi, tedaviye direnç, prog-

noz gibi birçok alanda hasta sağlılığına katkı sağlamaktadır.

Translasyonel çalışmalar ile ilgili çok çeşitli ve sayısız örnekler mevcuttur. 

Translasyonel çalışmalarda;  erken başlangıçlı meme kanseri çok geniş 

bir şekilde araştırılmıştır. Bu ailelerin geniş bir şekilde araştırılması sonu-

cunda meme kanserinin kalıtsal formunun otozomal dominant bir geçi-

şe sahip olduğu saptanmıştır. Genetik bağlantıyı çözmek amaçlı yapılan 

translasyonel çalışmalar da  bunun 13 ve17. kromozomla ilişkili olduğu-

nu gözlenmiştir. BRCA1 (BReast CAncer 1) ve BRCA2 mutasyonu olan 

kadınların meme, over kanseri gelişimi açısından yüksek riskli olduğu 

bulunmuştur. Burdan yola çıkılarak hastalıktan korumak amaçlı bu mu-

tasyonu taşıyan hastalara proflaktik mastektomi ve ooferektomi öneril-

mektedir.(5,6) Özellikle son zamanlarda genetik olarak yapılan translas-

yonel çalışmalar da  bulunan bazı polimorfizmler daha kişiselleştirilmiş 

tedavilere ışık tutmaktadır. (7)

Tümörlerin moleküler orjinlerinin, moleküler profillerinin belirlenme-

si tanıda, prognozun saptanmasında ve tedaviye karar verilmesinde 

çok  önemlidir.  İlk  tanımlanan  önemli    kromozomal  translokasyon 

Kronik Myeloid Lösemide(KML) t(9;22)(q34;q11) translokasyonudur. 

Philadelphia’daki  araştırmacılar  tarafından  yapılan  araştırma  sonu-

cunda saptanması nedeniyle Philadelphia kromozomu olarak adlan-

dırılmıştır. Son 40 yılda birçok malignenside 300’den fazla farklı gen 

ve onların anormallikleri tanımlanmıştır. Örneğin; akut myeloid löse-

mide 267 dengelenmiş gen yeniden düzenlenmesi tanımlanmıştır. Bu 

translokasyonlar hem tanısal amaçlı olarak hemde hedeflenmiş teda-

vileri predikte etme anlamında temel teşkil etmektedir.(8)

Tümör progresyonundan sorumlu genetik ve genomik değişimlerin 

saptanması  tümörde  modifiye  olan  biyokimyasal  yolaklar  hakkında 

fikir vermekte ve hedeflenmiş tedavilere yol göstermektedir. İlk ör-

nek KML’de saptanan  9 ve 22. Kromozomun translokasyonu sonu-

cu oluşan füzyon gen ürünü BCR-ABL bir tirozin kinazdır ve  KML’de 

eksprese edilir. Yapılan translasyonel çalışmalar sonucunda şuanda 

imatinib adıyla kullandığımız STI571 preklinik çalışmalarda etkin bu-

lunmuştur. Sonra yapılan insan çalışmalarında 4 hafta gibi kısa bir sü-

rede %98 yanıt oranına sahip olduğu saptanmıştır.(9)

TRANSLASyONEL ÇALIŞMALAR VE KLİNİĞE yANSIMALARI

DoÇ. Dr. BErna BoZkUrt DUMan

adana nUMUnE EğitiM vE araştırMa hastanEsi

---

38

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Temel Onkoloji Kursu

Gen  ekspresyon  profillerinin  belirlenmesi  tanısal  amaçlı  da  kullanı-

labilmektedir. Örneğin Burkitt Lenfomada translokasyon t(8;14) myc 

onkogen aktivasyonuna neden olur ve bu tanıda kullanılabilir bir pa-

rametredir.(10)  Sadece  hematolojik  malignensilerde  değil  solid  tü-

mörlerde de bulunmuş olan bazı spesifik translokasyonlar hedeflen-

miş tedavilere temel teşkil etmektedir (11)

Meme kanserinde yapılan translasyonel çalışmalarda  meme kanse-

ri olan hastaların %20-30’unda büyüme faktörü reseptörü HER2’de 

amplifikasyon  saptanmıştır.  Bu  gendeki  yüksek  düzeyde  saptanan 

ekspresyonun  prognozla  ilişkisi  vardır  ve  sağkalımı  kısaltır.  Burdan 

yola çıkılarak tümör hücrelerinin yüzeyinde yüksek oranda eksprese 

edilen  proteini  inhibe  eden  insan  mürin  monoklonal  antikoru  Tras-

tuzumab geliştirilmiştir. Bu tedavi ile hastalıksız sağkalım oranları-

nın ve özellikle kemoterapiye eklendiğinde yanıt oranlarının belirgin 

oranda arttığı gözlenmiştir.(12)

Tedaviye  yanıtta  genetik  değişikliklerin  rolü  Küçük  Hücreli  Dışı  Ak-

ciğer Kanserinde(KHDAK) net bir şekilde tanımlanmıştır. Bu yüzyılın 

başlarına kadar konvansiyonel kemoterapilerin sadece tedavide yeri 

varken hastalar ciddi yan etki yanında çok az etkinlikle bu tedavile-

ri  kullanmaktaydılar.  Normal  akciğer  kanser  hücrelerinde  normal 

akciğer  hücrelerine  göre  Epidermal  Büyüme  Faktörü  (EGFR)  nor-

malden fazla eksprese edilmektedir. EGFR bir transmembran sinyal 

proteinidir. EGFR ligandının varlığında reseptör dimerize olmakta ve 

tirozinin intraselüler dimerizasyonuna neden olmaktadır. Bu olaylar 

hücre büyümesini sağlayan kaskadın aktivasyonuna neden olmakta-

dır. Gefitinib tirozin kinaz aktivitesini inhibe eden ilaçlardan birisidir. 

Fakat hastalarda başlangıçta  Gefitinib ile ilişkili olarak farklı yanıtlar 

gözlenmiştir. Bu değişken yanıtlar bir grup araştırmacıda yanıtı be-

lirleyici spesifik bir faktörün olması gerektiği ve bundan bir  reseptör 

tirozin  kinaz  mutasyonunun  sorumlu  olabileceği  hipotezini  doğur-

muştur.  Daha  sonra  tümör  DNA’ları  incelendiğinde  yanıt  verenlerin 

EGFR’lerinde mutasyon olduğu gözlenmiştir. Daha sonra ki aşama-

da hedeflenmesi gereken gen değişimlerini belirlemek amaçlı nokta 

mutasyonları,  delesyonlar  ve  aminoasit  değişimlerinin  araştırılması 

planlanmış ve böylece tedaviden fayda görecek grup tam olarak belir-

lenmiştir. EGFR ekzon19 delesyonu veya ekzon21L858R mutasyonun 

anti-EGFR tedaviler için prediktif olduğu bulunmuştur.(13)

Her  nekadar    EGFR  mutasyonu  saptanan  hastalarda  tirozin  kinaz 

inhibitörlerine iyi düzeyde yanıtlar elde edilse de tüm hastalarda bir 

süre  sonra relaps olmakta ve tümör tekrar büyümeye başlamaktadır. 

Kobayashi  ve  arkadaşlarının  bunu  gözlemlemesi  sonucunda  relaps 

olan hastalarda EGFR geninin mutasyonel durumları başlangıçtaki ve 

relaps  sonrası  alınan  örneklerde  tekrar  değerlendirilmiş  direk  DNA 

sekanslama yöntemi kullanılmak kaydıyla tümör RNA örneklerinden 

c DNA sekansları hazırlanmış. Relaps tümörlerde T790M mutasyonu 

saptanmış ve bu mutasyona sahip olanlarda ilaca 100 kat daha fazla 

direnç gösterilmiştir.(14)

EGFR dışında  Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde  translasyonel 

çalışmalar  sonucunda  ilaç  gelişimi  için  yeni  hedeflerden  birisi  daha 

tanımlanmıştır. Bu EML-ALK4 translokasyonudur. Buda hedeflenmiş 

tedavi için belirleyici bir faktör olarak klinikte kullanılmaya başlan-

mıştır.(11)

RAS-Map kinaz yolunun birçok tümörde aktive olduğu gösterilmiştir. 

Çok  farklı  genetik  değişiklikler  bu  yolun  aktivasyonuna  neden  olur. 

EGFR  amplifikasyonu  EGFR  geninde  mutasyon  RAS  gen  ailesinde 

mutasyon BRAF mutasyonları bu yolağın aktivasyonuna neden olur. 

Bu  alanda  yapılan  birçok  translasyonel  çalışma  yeni  tedavilere  yön 

vermiştir. Kolon Kanserinde EGFR sinyal kaskadının alt komponent-

lerinden KRAS mutasyonunun varlığı bir anti-EGFR ajan olan Setük-

simabın tedavide etkisiz olmasına sebebiyet vermektedir. Benzer so-

nuçlar yine anti-EGFR bir ajan olan Panitumumablada saptanmıştır. 

KRAS mutasyonu %40 civarında gözlenmekle birikte KRAS wild tip 

olan hastalarda bu ajanlarla progresyonsuz, genel sağkalım oranla-

rının ve  tedaviye yanıt oranlarının daha iyi olduğu gösterilmiştir.(15)    

Malign  Melanomda  tedavi  seçenekleri  kısıtlıyken  yakın  gelecekte 

tedaviye  yön  veren  önemli  bir  mutasyon  saptandı.  Hastaların  %40-

60’ında BRAF aktive eden mutasyon mevcuttur ve ; bu mutasyonun 

%90’ında  codon  V600E’de  glutamil  asitin  valinle  yer  değiştirmiştir. 

Genişletilmiş  faz  çalışmaları  translasyonel  çalışmaları  sonucunda 

V600E mutasyonu taşıyan  hastaların  %81’inin bu mutasyonu hedef-

lemi tedaviye yanıt verdiği gösterilmiştir.(16)      

Günümüzde  translasyonel çalışmaların kliniğe yansıması ile ilgili bir 

diğer bir gelişmede; kanser hücrelerinin immun sistem için yabancı 

olarak tanınması, kanser hücrelerini yok etmek amaçlı  immun sis-

temin stimülasyonu hipotezinden yola çıkılarak bulunmuş olan Sito-

toksik T lenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA-4)  ve  programlı hücre ölüm 

protein 1 yolağı (PD-1/PD-L1) antikorları Anti-PD1 ve Anti-PDL1 gibi 

ajanlar  gündeme  gelmiştir.  Preklinik  çalışmalarda  T  hücre  aktivas-

yonu ile tümör hücrelerinin yok edilmesi ile ilgili çeşitli basamaklar 

tanımlanmıştır. Günümüzde malign melanom, Küçük Hücreli Dışı Ak-

ciğer Kanseri başta olmak üzere birçok tümör tipinde çalışılmakta ve 

klinik pratikte uygulanmaya başlanmıştır.(17)

Sonuç olarak translasyonel çalışmaların kliniğe yansıması ile ilişkili 

örnekler  arttırılabilir.  Translasyonel  çalışmalar  temel  olarak  2  alanı 

içerir. Bunlardan birinci kısmı laboratuar ve preklinik çalışmalar kısmı 

diğeri ise insan çalışmalarıdır. Temel hedeflenen hastalıkla ilgili en iyi 

pratiğin  topluma  adaptasyonudur.  Koruma  ve  tedavi  stratejileri  ya-

nında fiyat-etkinlik değerlendirmeleri gibi konular da  translasyonel 

çalışmaların  en  önemli  kısmıdır.Temel  olarak  uzun  çalışmalar  sonu 

elde edilen veriyi laboratuardan hasta başına ordan kliniğe yansıtmak 

ve bilgiyi toplum faydasına sunmaktır.

KAYNAKLAR

1.  Rubio DM, Schoenbaum EE,   Lee LS,  Schteingart DE, Marantz 

PR,  Anderson KE,  Platt LD, PhD, Baez A,  Esposito K, Defining 

Translational Research: Implications for Training Acad Med. 2010 

March ; 85(3): 470–475. doi:10.1097/ACM.0b013e3181ccd618

2.  National  Cancer  Institute.  Translational  Research  Working 

---