Yönetim kurulu başkan

53

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Endokrin Tümörler

Amerikan  Kanser  Cemiyeti  2012  yılında  yeni  tiroit  kanseri  sayısını 

56,460 olarak ve bunların 1,780’inin ölümle sonuçlandığını tahmin et-

miştir. Hastalığın insidansı 1973 yılında 100,000’de 3,6 iken 2002’de 

100,000’de  8,7’ye  yükselmiş  ancak  mortalite  oranı  100,000’de  0,5 

olarak  stabil  kalmıştır  (1).  Bunun  en  büyük  nedeni  subklinik  ve 

2cm’den küçük papiller tip tiroit kanserlerinin son yıllarda daha sık 

teşhis edilmesidir. Tiroit kanserleri tiroit bezinin 2 temel hücresi olan 

tiroit  hormonlarını  üreten  foliküler  ve  kalsitonin  üreten  parafolikü-

ler hücrelerden kaynaklanır. Foliküler hücrelerden tiroit kanserlerin 

90%’ını oluşturan diferansiye tiroit kanserler ve %1-2’sini oluşturan 

anaplastik  tiroit  kanseri  kaynaklanırken,  parafoliküler  hücrelerden 

de  tiroit  kanserlerinin  %5-9’unu  oluşturan  medüller  tiroit  kanseri 

kaynaklanır.  Diferansiye  tiroit  kanserlerini  papiller,  mikst,  foliküler, 

papillerin foliküler varyantı ve Hürtle hücreli tiroit kanserleri oluştu-

rur. Tiroit kanseri gelişiminde en önemli risk faktörü özellikle 10 yaş 

altı maruz kalınan reaktör kazaları ya da atom bombası testlerinden 

kaynaklanan radyoaktif iyot izotoplarının yanı sıra diğer çocukluk çağı 

kanserleri  nedeniyle  uygulanmış  olan  eksternal  radyoterapilerdir. 

Chernobyl  reaktör  kazası  sonrası  gelişen  tiroit  kanserlerinin  nere-

deyse hepsi papiller tiptir ve de daha yüksek lokal invazyon ve lenf 

bezi tutulumuna sahiptir. Diferansiye tiroit kanserlerin %5’i Gardner 

sendromu,  ailesel  adenomatöz  polipozis,  Cowden  sendromu,  MEN 

2A, ailesel medüller tiroit kanseri ve Carney kompleksi ile ilişkilidir.

Sporadik olgular genellikle asemptomatik olup ailesel papiller kan-

serler  genellikle  multifokal,  bilateral,  lokorejyonel  ve  atipik  uzak 

nüksler  gibi  daha  agresif  seyirlidir.  Foliküler  ve  Hürtle  hücreli  kan-

serler  ise  akciğer  ve  kemik  metastazları  gibi  uzak  metastazlar  ya-

par. Kötü prognostik faktörler 45 yaş üstü olmak, erkek olmak, az 

diferansiye  histoloji,  tümör  boyutu  ve  tanıda  ekstratiroit  uzanımdır. 

Boyunda lenf nodu metastazı olması daha fazla nodal nüks ile ilişkili 

olmasına  rağmen  kötü  prognozla  ilişkili  değildir.  On  yıllık  sağkalım 

%90, medyan tanı yaşı 45, medyan ölüm yaşı ise 75’tir (2). 

Tiroit kanserlerinin çoğu fizik muayene esnasında insidental olarak 

ya da hastanın boyunda kitle yakınmasıyla ortaya çıkar. Solid ya da 

kistik  ayrımı  yapmak  ve  ince  iğne  aspirasyon  biyopsisi  için  yüksek 

çözünürlüklü boyun ultrasonu ilk seçenektir. Medüller tiroit kanseri 

şüphe edilen olgularda kalsitonin seviyesi bakılmalıdır. Nodüllerin çok 

büyük  bir  kısmı  soğuk  ya  da  nonfonksiyone  olduğundan  sintigrafik 

tanı yöntemleri rutin olarak önerilmez.

Diferansiye tiroit kanserlerinde tedavi standardı Amerikan Tiroit Bir-

liği (ATA), NCCN ve Avrupa Konsensusu gibi kuruluşların önerilerine 

dayanan cerrahi yöntemler, levotiroksin supresyonu ve radyoaktif iyot 

tedavisidir. Kemoterapi ve eksternal radyoterapiden dirençli olgular-

da yararlanılır. Genç yaş hastalar ve küçük tümörler dışında total tiro-

idektomi tercih edilir ancak bu yöntemle reküran larengeal sinir felci 

ve hipokalsemi riski vardır (3).

Total  tiroidektomi  sonrası  kalan  tiroit  kalıntısı  için  radyoaktif  iyot 

tedavisi  uygulamak  nükleer  tıp  uzmanları  arasında  gelenek  hali-

ne  gelmiştir.  İyottan  zengin  diyet,  iyotlu  kontrast  madde  kullanımı 

ve  yetersiz  TSH  artışı  radyoaktif  iyot  tedavisi  başarısını  azaltır.  Re-

kombinant  insan  tirotropini  (Thyrogen),  hastayı  hipotiroidiye  sok-

maya gerek duymaksızın RAI tedavisi ile birlikte kullanılır. Hastanın 

prognozuna  göre  total  tiroidektomi  sonrası  50  mCi’den  akciğer  ve 

kemik  metastazlı  hastalarda  250  mCi’e  kadar  dozlar  kullanılır.  RAI 

tedavisiyle yanlış pozitif tüm vücut sintigrafisi ve tiroglobulin düzey-

leri de önlenmiş olur.  Böylece tiroglobulin düzeyleri takip için hassas 

bir  marker  haline  gelir.  Tirotropin  mikroskobik  kanser  kalıntılarının 

büyüme faktörü olduğundan tiroksin ile suprese edilmelidir. 6 ila 12 

ay  sonra  tiroglobulin  düzeyi  normal  ve  boyun  ultrasonu  negatifse 

yılda bir takip yeterlidir. Bir yıl sonunda ölçülebilir tiroglobulin yoksa 

2 doz rekombinant insan tirotropini sonrası tiroglobulin düzeyi 2 ng/

mL’in  üzerine  çıkarsa  iyot  uptake  çalışması  yapılmalıdır.  Negatifse 

PET/CT ile tümör bulma şansı %60’a çıkar (4).  İyot pozitif metastaz 

varlığında radyoaktif iyot tedavisinin tam yanıt oranları %45 civarın-

dadır. RAI refrakter olgularda kemoterapi uygulanabildiği gibi yavaş 

seyirli metastaz varlığında takip de bir seçenektir. Doksorubisin en 

İLERİ EVRE TİROİT KANSERLERİNDE yENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ

DoÇ. Dr. ÖZcan yılDıZ

MEdiPol ünviErsitEsi tıP fakültEsi, istanBUl

---

54

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Endokrin Tümörler

çok çalışması olan kemoterapötiktir ve %17 yanıt oranı vardır. Cispla-

tin ile birlikte yanıt oranları %26’lara çıkar. 

Özellikle  ilerlemiş  diferansiye  tiroit  kanserinde  ve  nüks  varlığında 

BRAF  geninde  nokta  mutasyonlarının  keşfi  ile  hedefli  tedaviler 

gündeme  gelmiştir.  Sporadik  papiller  tiroit  kanserlerin  %20’sinde 

RET/PTC rearanjmanı görülürken 45%’inde BRAF nokta mutasyonu 

görülür.  BRAF  serin-treonin  kinaz  MAP  kinaz  yolağını  aktive  eder. 

Papiller  kanserlerde  RET/PTC,  BRAF  ve  RAS  genlerinden  birinde 

mutasyon  olma  olasılığı  yaklaşık  %70’dir.  PAX8-PPAR-gamma  re-

aranjmanı foliküler karsinomların %35’inde ve Hürtle hücreli karsi-

nomların küçük bir yüzdesinde görülür (5).  

VEGF 1-3 ve RAF kinaz inhibitörü olan sorafenib ile yürütülmüş faz 3 

DECISION çalışmasında 417 RAI refrakter, son 14 ay içinde progrese 

olmuş, ileri evre ya da metastatik diferansiye ya da az diferansiye ti-

roit kanserinde plaseboya karşı sorafenib 400mg günde 2 defa kulla-

nılmıştır (6). Primer sonlanım noktası progresyona kadar geçen süre 

(PFS) olarak belirlenmişti. Hastaların %57’si papiller, %25’i foliküler, 

%10’u az diferansiye ve %96’sı metastatikti. En fazla metastaz yerleri 

akciğer (%86), lenf nodu (%50) ve kemikti (%25). Sorafenib grubunda 

medyan PFS plaseboya göre 5 ay daha yüksek gerçekleşti (10,8’e 5,8 

ay)(p<0,0001). Hastalık kontrol oranı (6 aydan daha fazla tam yanıt+-

parsiyel  yanıt)  %54’e  %38  olarak  saptandı  (p<0,0001).    En  sık  grad 

3 ve 4 toksisite el-ayak sendromu, hipertansiyon ve hipokalsemiydi. 

Bu sonuçlara göre FDA, Kasım 2013’de, artık radyoaktif iyoda yanıt 

vermeyen  lokal  olarak  yineleyen  ya  da  metastatik  diferansiye  tiroit 

kanserinin tedavisinde sorafenibi onayladı. 

Pazopanib VEGFR alttiplerini inhibe eden oral olarak kullanılan küçük 

moleküllü  bir  ajandır.  Ancak  diğer  onkolojik  kinazlardan  RET,  RET/

PTC ya da BRAF’a karşı etkisi yoktur. 37 hastalık bir RAI refrakter di-

feransiye tiroit kanser grubunda günde 800 mg pazopanib ile %49’luk 

parsiyel yanıt ve 1 yıllık %47 PFS değeri elde edilmiştir. 

Sunitinib  ile  yapılan  bir  faz  II  çalışmada  33  hastanın  %3’ünde  tam 

yanıt, %28’inde parsiyel yanıt, %46’sınde ise hastalık stabilizasyonu 

sağlanmıştır (7).

Lenvatinib, VEGFR, RET ve fibroblastik büyüme faktörü reseptör in-

hibitörüdür. 2015 yılında, daha önce tedavi almamış, radyoaktif iyoda 

yanıt  vermeyen  lokal  olarak  yineleyen  ya  da  metastatik  diferansiye 

tiroit kanserinin tedavisinde FDA onayı aldı. Uluslararası çok merkezli 

392 hastalık faz III çalışmada PFS, plaseboya karşı 18,3 aya 3,6 ay 

olarak belirlendi. Yanıt oranı da %64,8’e %1,5 idi (8). 

MEDÜLLER TİROİT KANSERİ

Medüller tiroit kanseri tiroit bezinde yerleşik kalsitonin üreten hücre-

lerden  kaynaklanan  tümördür.  RET  proto-onkogenin  mutasyonu  ile 

ilişkilidir ve tüm tiroit kanserlerin %5-9’unu oluşturur.  Sporadik ve 

ailesel tipi vardır. Sporadik formu daha sıktır (%60-70) ve 20-25 yıl 

daha ileri yaşta ortaya çıkar. Ailesel medüller tiroit kanseri MEN ti-

p2A (medüller tiroit kanseri, feokromositoma ve paratiroit hiperplazi) 

ve MEN tip2B (medüller tiroit kanseri, feokromositoma, intestinal ve 

mukozal ganglionöromatozis ve marfanoid habitus) ile birlikte görü-

lebilirken tek başına ailesel medüller tiroit kanseri de görülebilir. En 

sık inisiyal semptom ağrısız tiroit kitlesi olabildiği gibi yüksek kalsi-

tonine sekonder sulu ishal de olabilir. Tanı kitleden alınan ince iğne 

aspirasyon  biyopsisi  spesimeninin  kalsitonin  pozitif  boyanmasıyla 

konur. Ailesel hastalığı atlamamak için katekolamin seviyelerinin öl-

çülmesi yöntemiyle feokromositoma taraması yapılmalıdır. Radyoak-

tif iyot sintigrafisi tipik olarak negatiftir. PET/BT ve BT ile evreleme 

yapılmalıdır.

Tedavide total tiroidektomi ve bilateral boyun diseksiyonu ya da en 

azından tek taraflı boyun diseksiyonu yapılır. Postoperatif radyotera-

pinin yeri yoktur. Kalsitonin ve CEA ile takip edilir. 10 yıllık sağkalım 

ailesel ve sporadik olgularda %70-80 civarındadır. 

Vandetanib  VEGF  reseptörü,  RET  ve  EGFR  reseptörüne  karşı  geliş-

tirilmiş  ve  kabul  edilebilir  güvenlik  profiline  sahip  en  az  2  çalışma-

da  metastatik  medüller  tiroit  kanserinde  etkinliği  gösterilmiş  oral 

bir ajandır. 331 hastalık ileri evre medüller tiroit kanserinden oluşan 

randomize faz III çalışmada vandetanib plasobaya karşı karşılaştırıl-

mış,  PFS  (HR  0,46  %95  CI  0,31-0,69  p<0,001),  objektif  yanıt  oranı, 

hastalık kontrol oranı ve biyokimyasal yanıt oranı vandetanib lehine 

bulunmuştur (9). Sık görülen yan etkiler ishal, döküntü, bulantı, hi-

pertansiyon ve baş ağrısıdır. Genel sağkalım datası henüz matür de-

ğildir. Bu çalışmanın sonucuna göre FDA, Nisan 2011’de semptomatik 

ya da progrese medüller tiroit kanserinde vandetanib tedavisine onay 

vermiştir. Ancak vandetanibin QT aralığını uzatması, torsades de po-

intes ve ani ölüm riski nedeniyle FDA denetiminde özel bir program 

dâhilinde uygulanmasına izin verilmiştir (Risk Evaluation Mitigation 

Strategy Program). Önerilen günlük doz 300 mg’dır. 

Cabozantinib MET, VEGF reseptörü 2 ve RET’i hedef alan oral TKI’dır. 

330  hastadan  oluşan  uluslararası  randomize  çalışmada,  radyolojik 

olarak progrese olan medüller tiroit kanserinde cabozantinib 140 mg/

gün  plaseboya  karşı  2:1  oranda  randomize  edilmiştir.  Cabozantinib 

alan grup 11,2 ay progrese olmazken plasebo alan grupta 4 ay PFS 

görülmüştür.  Yanıt  oranı  da  28%’e  %0  olarak  gerçekleşmiştir  (10). 

Yan etki profili ishal, palmo-plantar disestezi, kilo ve iştah kaybı ve 

yorgunluktur. Bu sonuçlarla FDA, Kasım 2012’de cabozantinibi ilerle-

miş metastatik medüller tiroit kanserinde onaylamıştır. 

Cabozantinib ya da vandetanibin birbiri ile kafa kafaya yapılmış ça-

lışması bulunmadığından hasta tercihi, yan etki profili gibi faktörler 

hekim kararını etkilemektedir. Kalsitoninin iki katına çıkma süresinin 

kısa olması ve semptomatik progresyon tedavi başlangıcı için yeter-

li neden olabilir. Bunun dışında takip makul bir seçenektir. Hastalık 

kemoterapiye  dirençli  olduğundan  hastalar  yeni  ajanların  denendiği 

çalışmalara yönlendirilmelidir.

ANAPLASTİK TİROİT KANSERİ

Diferansiye  tiroit  kanserlerinin  aksine  anaplastik  tiroit  kanseri  çok 

kötü  prognoza  sahiptir  ve  en  iyi  tedavilerle  dahi  prognoz  bir  yı-

---