Yönetim kurulu başkan

51

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Malign Melanoma

Malign melanom tedavisi son yıllarda birçok gelişme olmasına rağ-

men halen önemini korumaktadır. Kanserin immünolojik tedavi yak-

laşımları ve hedefe yönelik tedaviler metastatik malign melanomda 

etkin olarak kullanılmaktadır. Hedefe yönelik tedavilerden BRAF in-

hibitörleri metastatik malign melanom tedavisinin önemli bir bölü-

münü oluşturmaktadır. Bu sınıf hedefe yönelik tedaviler için prediktif 

belirteç melanom dokusunda aktive BRAF mutasyonu varlığıdır. Bu 

nedenle BRAF mutant melanom tedavisi farklılık oluşturmaktadır. 

Melanom moleküler biyolojisine bakıldığında tümör dokusunda bazı 

driver somatik mutasyonlar saptanmaktadır. %52 olguda BRAF mu-

tasyonu, %28 NRAS mutasyonu, %14 NF1 mutasyonu görülmekte-

dir.  % 6 hasta ise en sık görülen bu üç mutasyon için yabanıl (

wild) 

tip olarak kabul edilir. BRAF geni 7. kromozomun uzun kolunda yer 

almaktadır  (7q34).  En  sık  bu  genin  600.  kodonunda  mutasyonlar 

saptanmaktadır.  600  kodon  mutasyonları  arasında  da  en  sık  1799 

pozisyonundaki timin bazının adenin bazı ile değiştiği mutasyon gö-

rülmektedir. Sonuçta 600. kodondaki Valin (V) amino asidini kodlayan 

GTG kodonu, glutamik asit (E) kodlayan GAG kodonuna dönüşür. Bu 

mutasyonun sık kullanılan kısaltması V600E’dir ve BRAF mutasyon-

larının %87’sini oluşturmaktadır. BRAF mutasyonlarının %11’nde ise 

yine 600. kodonda GTG > GAG değişimine ve bu nedenle valin yerine 

lizin kodlanmasına yol açan yol açan V600K mutasyonu görülmekte-

dir. Bunun yanında BRAF mutant melanom hastalarının % 2 ise GTG 

> AGG (valin yerine arginin), V600R mutasyonuna sahiptir. %3 olgu-

da ise 601. kodonda mutasyonlar olmaktadır (K601).  BRAF mutas-

yonları genin sekans analizleri ve ticari olarak geliştirilmiş iki test ile 

analiz edilmektedir. Cobas 4800 BRAF V600 Mutasyon Testi (vemu-

rafenib çlışmasında valide edilmiştir) ve THxID BRAF Kit (dabrafenib 

+/- trametinib çalışmasında kullanılmıştır) ticari olarak kullanılan ve 

FDA onayı olan testlerdir. 

Günümüzde etkinliği gösterilmiş iki BRAF –serin/treonin- kinaz in-

hibitörü vardır. Vemurafenib ve dabrafenib oral olarak kullanılan ATP 

yarışmalı, küçük molekül BRAF kinaz inhibitörleridir. BRAF kinazları-

nın ATP- bağlanma bölgesine selektif olarak bağlanır ve onun aktivi-

tesini azaltır. Bu iki molekülün de BRAF mutant metastatik melanom 

hastalarında etkinliği gösterilmiştir. 

Faz  III  BRIM  çalışmasında  (1)  675  BRAF  (V600)  mutant  metastatik 

melanomlu  hastada  günde  iki  kez  960  mg  vemurafenib  kullanımı 

3  haftada  bir  1000  mg/m2  dozunda  dakarbazin  kullanımıyla 

karşılaştırılmıştır.  Ortanca  genel  sağkalım  (OS)  ve  progresyonusuz 

sağkalım  (PFS)  vemurafenib  kullanan  hastalarda  daha  uzun  bulun-

muştur (OS: 13,6 ay [95% CI 12,0-15,2] vs 9,7 ay [7,9-12,8]; HR: 0,70 

[95% CI 0,57-0,87]; p=0,0008) (PFS: 6,9 ay [95% CI 6,1-7,0] vs 1,6 ay 

[1,6-2,1]; HR 0,38 [95% CI 0,32-0,46]; p<0,0001). Bu sağkalım avantajı 

hem V600E hem de V600K mutasyonu olan hastalarda saptanmıştır. 

Bir başka BRAF inhibitörü olan dabrafenib de bir faz III çalışmada (2) 

150 mg günde iki kez dozunda kullanımı 3 haftada bir 1000 mg/m2 

dozunda dakarbazin kullanımıyla karşılaştırılmıştır. BRAF V600E mu-

tant evre III ve IV melanomu olan 250 hastanın alındığı çalışmada PFS 

5,1 aya karşılık 2,7 ay olarak bulunmuştur (HR: 0,30 (%95 CI: 0,18-

0,51; p<0,0001). 

BRAF inhibitörlerinin sık yan etkileri dermatolojik yan etkiler, ateş, 

yorgunluk, artralji ve baş ağrısı olarak görülmektedir. Preklinik ve er-

ken faz çalışmalarda BRAF aktive mutasyonu olmayan melanom ve 

sağlıklı  hücrelerinde  BRAF  inhibitörlerinin  proliferasyonu  tetiklediği 

görülmüştür.  Bu  ajanların  melanom  çalışmalarında  da  en  tipik  yan 

etki olarak keratoakantom ve cilt yassı epitel hücreli karsinom gelişi-

mi rapor edilmiştir. 

Mutasyon  olsa  da  BRAF  inhibitör  tedavisine  primer  ya  da  kazanıl-

mış  direnç  olabilmektedir.  Bu  noktada  Ras-Raf-MAPK  yolağındaki 

aşırı aktivite ön plana çıkmaktadır. Bu noktada MEK inhibitörleri ile 

BRAF  inhibitörlerinin  kombinasyonu  denenmiş  ve  olumlu  sağkalım 

sonuçları elde edilmiştir. Comimetinib oral kullanılan bir selektif MEK 

inhibitörüdür. Co-BRIM çalışmasında (3) 495 lokal ileri ya da metasta-

tik BRAF V600 mutant melanom hastası çalışmaya alınmıştır. Vemu-

rafenibe cobimetinib eklenmesi ile ortanca PFS süresinin 6,2 aydan 

BRAF MUTASyONU OLANLARDA TEDAVİ

DoÇ. Dr. BülEnt karaGÖZ

Gata haydarPaşa EğitiM vE araştırMa hastanEsi, istanBUl

---

52

6. Türk 

Tıbbi Onkoloji

 

Kongresi

Malign Melanoma

9,9 aya çıktığı görülmüştür (HR: 0,51 (%95 CI: 0,39-0,68; p<0,0001). 

Trametinib bir diğer MEK inhibitörüdür ve COMBI-d çalışmasında 947 

BRAF V600E ve V600K mutant melanomlu 423 evre IIIC ya da IV has-

tada çalışılmıştır. Trametinibin dabrafenibe eklenmesiyle ortanca OS 

süresi  18,7  aydan  25,1  aya  çıkmıştır  (HR:  0,71  (%95  CI:  0,55-0,92; 

p<0,0107). PFS ise 8,8 aydan 11,0 aya yükselmiştir (HR: 0,67 (%95 CI: 

0,53-0,84; p<0,0004).

Kanserin immünolojik tedaviler de melanom hastalarında yoğun ola-

rak çalışılan yöntemlerdir. İpilimumab, nivolumab ve pembrolizumab 

etkinliği melanom hastalarında gösterilmiş immün checkpoint inhibi-

törleridir. BRAF mutant hastalarda BRAF inhibitörü (+/-MEK inhibitö-

rü) tedavisi mi yoksa immun tedaviler mi kullanılmalı ve tedavi sırala-

ması ne olmalı sorularına yanıt arayan çalışmalar devam etmektedir. 

KAYNAKLAR

1.  McArthur GA, et al. Lancet Oncol. 2014;15:323-332

2.  Hauschild A, et al. Lancet Oncol. 2012;380:358-365

3.  Larkin j, et al. N Engl j Med 2014;371:1867-76

4.  Long GV, et al. Lancet. 2015 Aug 1;386:444-51. 

---