Prof Dr Taha Ünal 2012

 

27 

sine ek olarak hücre migrasyonunu, farklılaşmasını ve doku remodelizasyonuna (yeniden yapılan-

ma) uyarıcı etkiler yapar.  

     Büyüme Faktörlerinin Yapısı ve Etki Mekanizmaları     

     Hücre proliferasyonu; büyüme faktörleri, hormonlar ve sitokinler gibi, pekçok kimyasal med-

yatör  tarafından  tetiklenebilir.  Gerçi  hormonlar  ve  bir  çok  sitokin,  pek  çok  işlevi  yanında  hücre 

büyüme stimülatörü veya inhibitörü olarak da etki eder. Hücre topluluğunun çoğalması; genellikle 

hücre  boyutunun  artması  (büyüme),  hücre  bölünmesi  (mitoz)  ve  apoptotik  ölümden  korunmaya 

(yaşamı sürdürme) bağlıdır. “Büyüme faktörleri” terimi, hücre boyutunun artışını sağlayan prote-

inler için kullanılır. Büyüme faktörlerinin çoğu, onarım için zedelenmiş bölgede bulunan lökositler 

tarafından salgılanır. Diğer bir kısmı, bölgedeki parankimal ve stromal (bağ dokusu) hücreler tara-

fından salgılanır. 

     Epitelyal Büyüme Faktörü (EGF): Çeşitli epitel hücreleri ve fibroblastlar için mitojeniktir, gra-

nulasyon dokusu oluşumunu uyarır. Bu faktör, hücrelerdeki DNA sentezinin artmasına  yol  açar. 

Epitel dokusu genellikle kronik iltihabın varlığında stimüle edilerek prolifere olur. İltihabi hiper-

plazi olarak adlandırılır. Bu tür olaylar periodontal hastalıklarda, sulkus epitelinin proliferasyonla-

rında görülür. Periapikal (radiküler) kistlerdeki epitelyal proliferasyon (Malassez epiteli) buna ve-

rilen diğer bir örnektir. 

     Trombositten  Derive  Olan  Büyüme  Faktörü  (PDGF):  Bu  faktör,  trombositlerdeki  granüllerde 

depo  edildiği  için,  bu  adı  almıştır.  Trombositler  aktive  edildiği  zaman  açığa  çıkar.  Ayrıca  aktif 

makrofajlar, endotel ve düz kas hücreleri ve değişik tümörlerden de salgılanır. Fibroblast, düz kas 

hücresi  ve  monositler  için  kemotaktiktir.  Bunlara  etki  ederek,  migrasyon  ve  proliferasyonlarına 

neden olur.  

     Fibroblast  Büyüme  Faktörleri  (FGF):  Fibroblast  stimülasyonu  yanısıra  özellikle  yeni  damar 

oluşumunda etkili olan faktördür. Fibroblast, endotel hücresi ve aktif makrofajlarca  salınır.    

     Transforme  Edici  Büyüme  Faktörü  (TGF):  Trombositler,  endotel  hücreleri,  T  lenfositleri  ve 

aktive makrofajlarca üretilir. Bunun fonksiyonel şekle geçebilmesi için, plasmin tarafından proteo-

litik  olarak  parçalanmış  olması  gerekir.  Fibrogenezisde  etkilidir  ve  kronik  iltihaptaki  fibrozisi 

oluşturma eğilimindedir. 

     Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF): Bu ilk kez tümörlerden izole edilmiştir, tümör 

anjiyogenezisinde (yeni damar oluşumu) merkezi bir rol oynar. Bunun dışında normal embriyonik 

damar gelişimde, yara iyileşmesinde ve kronik iltihapta anjiyogenezisi hızlandırır. ESM’de fibri-

nojen gibi, plasma proteinlerinin depolanmasına neden olarak fibroblastlar ve endotel hücrelerinin 

gelişmeleri için, stroma oluşmasını sağlar. 

     Sitokinler:  Pekçok  durumda  sitokinler,  büyüme  faktörleri  olarak  davranır.  İnterlökin-1  (IL-1) 

ve tümör nekroz faktör (TNF), örneğin, fibroblast proliferasyonunu harekete geçirir; hatta bunlar 

fibroblastlar için kemotaktiktir ve bu hücrelerce kollajen ve kollajenas sentezi stimüle edilir. Bu 

işlemlerin açık sonuçu, fibrojenik olma eğilimidir. 

    

Büyüme İnhibisyonu:  

     Büyümeyi  stimüle  ve  regüle  eden,  spesifik  faktörlere  ilaveten,  hücre  ve  dokularda  bir  dizi 

negatif  yönde  çalışan  büyüme  inhibitör  belirtilerinin  varlığı  da  bilinir.  Kontakt  inhibisyon,  doku 

kültürlerindeki büyüme, bu türün örneklerden biridir. İn vitro hücre kültüründe çoğalan hücrelerin 

tek  hücre  tabakası  oluşturacak  şekilde  yüzeyi  kapladıkları  zaman,  çoğalmalarının  durduğu 

bilinmektedir.  Bu  olay,  yara  iyileşmesindeki  epitelizasyonda  da  görülür.  Buna  “kontakt 

inhibisyon”  adı  verilir.  Büyümenin  baskılandığını  gösteren  in  vivo  örnekleri  de  vardır.  Örneğin 

parsiyel hepatektomi modelinde olduğu gibi, çok belirgin bir şekilde karaciğer normal boyutlarına 

ulaşınca,  hepatositlerin  proliferasyonu  durur.  Bu  özellik,  bir  durdurucu  işaretin  varlığını 

düşündürür niteliktedir. Bir buluş da “tümör supresör genlerin” keşfi olmuştur. Bu tür genlerin ba-

---

 

28 

zı kanser türlerinde bulunmadığı tespit edilmiştir. TP53 (p53 önceki adı) geni, bir tümör baskılayı-

cı gendir (antionkogen). Bu antionkogenlerin kaybolması ve inaktive olması gibi durumlarda, hüc-

relerdeki onkogenlerin (kanser genleri) aktivitelerine izin verilmiş olur. Kontrolsuz hücre büyüme-

lerine neden olur. Bunu da kanserin oluşması izler.   

 

 

    EKSTRASELLÜLER  MATRİKS  ve  HÜCRE – MATRİKS  ETKİLEŞİMLERİ 

     Ekstrasellüler matriks (ESM) –(hücrelerarası temel madde, ara madde), dokunun en önemli bir 

bölümünü  oluşturur.  Her  dokuda  farklı  oranlarda  bulunur.  Kemiğin  sert  ve  katılığını,  yumuşak 

dokuların  diri  ve  gerginliğini  sağlama  ötesinde;  hücrelerin  içinde  farklılaşabileceği,  büyüyüp- 

gelişebileceği, tutunabileceği ve hareket edebileceği bir ortamı sağlar. Daha da öte, buradaki labil 

ve  stabil  hücreler  tamamen  rejenere  olabilme  yeteneğindedir;  fakat  normal  strüktürü  yeniden 

oluşturmak için, mutlak intakt (sağlam) bir ESM’e gereksinim vardır. ESM, birbirinden farklı (1) 

interstisyel matriks ve (2) bazal membran olmak üzere iki temel yapıdan oluşmuştur.  

 

     İnterstisyel Matriks: İnterstisyel matriks bağ dokusundaki hücre ve lifler arasındaki boşlukları 

doldurur. Damar ve düz kas hücreleri arsında bulunur. Mezanşimal hücrelerce (örn. fibroblastlar) 

sentez edilen ve üç boyutlu amorf bir jel yapısındadır. Hücreleri bağ dokusunun liflerine bağlama-

da, bu temel madde rol alır. Renksiz, saydam ve homojen olan bu madde visközdür ve kayganlaş-

tırıcı işlevin yanısıra, dokulara yabancı partiküllerin girmesine karşı bir engel oluşturur. İnterstis-

yel matriks’in başlıca öğeleri, lifsel ve lifsel olmayan kollagenler yanısıra elastin, fibronektin, pro-

teoglikanlar, hyaluronat ve diğer elemanlardan oluşur.   

 

     Bazal Membran:  Bağ dokusudaki interstisyel matriks düzensiz demetler şeklindeyken, epitel 

hücreleri, endotel hücreleri ve düz kas hücreleri çevresinde çok iyi organize olarak özelleşmiş şek-

liyle bazal membranı meydana getirir. Bazal membran, hemen epitel altında ince bir tabaka şeklin-

de bulunur. Hücre polaritesini düzenler, epitel dokusunun yenilenebilmesi için gereklidir. Sağlam 

bazal membranın yokluğunda, hücreler düzensiz bir biçimde prolifere olur, morfolojik ve fonksi-

yonel  orijinal  dokuya  benzemeyen  disorganize  bir  doku  ortaya  çıkar.  Bazal  membranın  başlıca 

öğeleri, amorf nonlifsel tip IV kollagen ve adhesif (yapıştırıcı) glikoproteinler özellikle laminindir. 

    Ekstrasellüler Matriks Komponentleri: Ekstrasellüler matriksin üç temel komponenti vardır: 

(1)Kollagen  ve  elastin  gibi,  fibröz  yapı  proteinleri.  Bunlar  kasılma  ve  gevşeme  gücünü  sağlar. 

(2)Kayganlığı ve esnekliği sağlayan proteoglikanlar ve hyaluronandan oluşan su içerikli jeller ve 

(3)yapıştırıcı (adhesif) glikoproteinler. Matriks elementlerini birbirine ve diğer hücrelere bağlar. 

     Kollagen:  Fibroblastlar  tarafından  salgılanan,  vücutta  en  fazla  ve  her  dokuda  bulunan  fibröz 

yapıda  proteindir.  Kollagen,  kolla  =tutkal  (yapıştırıcı)  ve  genin  =üretmek,  kelime  köklerinden 

meydana gelmektedir. Kollagen gerilme gücünü verir ve dokunun sert- yumuşak yapısını sağlar. 

Yapı  olarak  üç  ayrı  protein  zincirinden  oluşur.  Halatı  andırır  üçlü  sarmal  (heliks)  şekildedir.  

Yaklaşık 30 farklı kollagen tipi bilinir. Bunlardan bazıları, hücre ve dokuların özelliğini veren özel 

yapıdadır. Kollagen tiplerinden bazıları (I, II, III, V ve XI) lifsel özelliktedir. Lifsel (fibriler) kolla-

genler vitamin C’ye bağımlıdır. Fibroblastlar, C vitamini eksikliğinde hatalı kollagen sentezler ve 

hatalı lifler yenilenemez. Bu nedenle çocuklarda vitamin C (askorbik asit) eksikliği iskelet defor-

mitelerine,  damar  duvarındaki  bazal  membranın  zayıf  olması  nedeniyle,  kolay  kanamalara  ve 

iyileşmedeki gecikmelere neden olur. Lifsel kollagenler yara iyileşmesinde ve özellikle skar doku-

sunda, bağ dokusunun başlıca parçasını oluşturur. Diğer bazıları (tip IV) nonlifsel yapıdadır ve ağ 

oluşturan kollagen bazal membranın asıl komponentidir. Kollagenler moleküler bileşimleri, mor-

folojik özellikleri, dağılımları, işlevleri ve patolojileri ile birbirinden ayrılır. Kollagen tiplerini şu 

şekilde özetleyebiliriz. 

---