Prof Dr Taha Ünal 2012

 

31 

daha sonra, endotel hücre proliferasyonu ve sonunda endotel hücre gruplarının kapiller tüpler şek-

linde organizasyon ve maturasyonu izler. Bu yeni damarlarda endoteller arası birleşme yerlerinin 

henüz kaynaşmadığı için, sızmalar olmaktadır ve hücre geçişleri artmaktadır. Bu sızıntı, granülas-

yon dokularının neden ödemli olduğunu ve akut iltihabi yanıt çözüldükten  uzun zaman sonra bile, 

varolan  ödemi  açıklar.  Pek  çok  faktör  anjiogenezisi  indüke  eder.  En  önemlileri  FGF  (fibroblast 

büyüme  faktörü)  ve  VEGF  (vasküler  endotelyal  büyüme  faktörü)lerdir

. 

Anjiyogenes,  zedelenen  

alanlardaki iyileşmede (onarım), iskemik alanlarda kollateral dolaşımın  gelişmesinde oluşan has-

sas bir olaydır. Damarlanma tümörlerin boyutunun artması ötesinde, orijinal kan desteği tümörler 

için, yaşamsal bir öneme sahiptir.

 

     

Fibroblastların Göçü ve ESM Depolanması  (Skar Dokusu Oluşumu):  Skar oluşumu,  yeni 

oluşmuş damarlar ve gevşek yapıda ekstrasellüler  matriksden  meydana gelen granülasyon doku 

çatısında  oluşur.  Bu  olay  iki  basamakla  devam  eder:  (1)Zedelenme  bölgesinde  fibroblastların 

emigrasyon, proliferasyonu ve (2)bu hücreler tarafından salınan ekstrasellüler matriksin birikimi. 

Fibroblastların toplanması ve stimulusu, pekçok büyüme faktörü aracılığıyla olur. Bu büyüme fak-

törleri; aktive endotelyumdan, belki de daha önemli olarak çeşitli iltihap hücrelerinden salgılanır. 

Örneğin makrafojlar, granulasyon dokusunun önemli hücresel elemanlarıdır. Zedelenme bölgesin-

deki ölü doku ve bakterileri yutup-sindiren, fibrin ve diğer yabancı maddelerin temizlenmesinden 

sorumlu  olan  büyük  mobil  hücrelerdir.  Eğer  makrofajları  yok  ederseniz,  iyileşme  durur.  Yara 

iyileşmesinde, “direktör” hücre olarak kabul edilen makrofajlar çok önemli rol oynar. Yeni- yeni 

makrofajların birikimini sağlar, fibroblast büyüme faktörüyle (FGF) fibroblastların oluşmasını ve 

bu oluşan fibroblastların multiplikasyonunu stimüle eder. Fibroblastlar kollagen sentez eden hüc-

relerdir. Kollagen vücutta bulunan en önemli yapısal bir proteindir ve yeni yara yerinde, en erken 

ikinci günde ortaya çıkar. Makrofajlar istenmeyen artıkları temizlemede olduğu kadar, yeni fibro-

blastların oluşmasında da çok önemli rolleri vardır.   

      İyileşme olayı ilerledikçe, fibroblast proliferasyonu ile yeni damar oluşumu durur ve daha son-

ra giderek azalır. Bu azalma yanısıra ESM oluşumu artar. İyileşmekte olan yarada “yara direnci” 

nin gelişmesi, kollagen sentezinin dönüm noktasını oluşturur. Yara direncinin en fazla olduğu dö-

nemde, kollagen depolanması en yoğun safhadadır. Pekçok büyüme faktörü fibroblast proliferas-

yonunu, özellikle ESM (örn; kollagen) sentezini stimüle eder. Saf kollagen birikimi yalnızca sen-

tezin artmına bağlı değildir; fakat aynı zamanda kollagen parçalanmasının azalmasına da bağlıdır. 

Sonuçta  granulasyon  doku  çatısı,  bol  miktarda  inaktif  iğ  şeklinde  fibroblastlar,  yoğun  kollagen, 

elastik doku elemanları ve ESM'in diğer komponentlerini bulunduran skar dokusuna dönüşür. Skar 

matürasyonu ilerledikçe, vasküler yapı geriler. Damardan zengin granulasyon dokusu, soluk görü-

nümlü avasküler skar dokusuna dönüşür. 

     Gördüğümüz bu paranşimal ve stromal onarımdan sonra, hem epitelyal rejenerasyon ve hem de 

bağ dokusu skar formasyonunu (bağ dokusu onarımı) beraberce gösteren derideki bir yara iyileş- 

mesini kısaca inceleyelim.    

 

     YARA  İYİLEŞMESİ 

     Yara iyileşmesi karmaşık, karmaşık olduğu kadar da sistematik bir proçesdir. Büyüme faktör- 

leri; bir yandan ekstrasellüler matriks proteinlerinin parçalanmasında ve sentezinde etkili olduğu 

kadar, diğer yandan hücrelerin bir düzen içinde migrasyonunu, proliferasyonunu ve diferansiyas- 

yonunu  regüle  eder.  Yara  iyileşmesi  rezolüsyon,  rejenerasyon  (yenilenme)  ve  onarım  olaylarını 

kapsar. İyileşmedeki olaylar iltihabın başlamasından hemen sonra oluşmaya başlar; fakat burada 

dikkati çeken ve çakışan bir dizi olay vardır. Örneğin, fagositozis bir savunma reaksiyonudur ama, 

doku onarımında da ilk görülen önemli bir olaydır. Aynı şekilde fibroplazi (fibrozis), hem kronik 

iltihapta hem de onarımda temel olaydır.  

---

 

32 

     İltihabi proçesin primer fonksiyonlarından birisi, yara dokusunu iyileştirmektir. İyileşme; rezo-

lüsyon  veya  tamir  (onarım)  sonucu  olarak  oluşabilir.  Eğer  rejenerasyon  mümkünse  rezolüsyon 

oluşabilir. Rezolüsyon bir doku veya organdaki iltihabi elemanların  yok edilmesiyle gerçekleşir. 

Doku tekrar eski normal strüktürüne (yapısına) ve fonksiyonuna (işlevine) kavuşur. Rezolüsyon, 

destrüksiyon fazla değilse ve o bölgede rejenerasyon kapasitesine sahip paranşimal hücreler bulu-

nuyorsa gerçekleşir. Rezolüsyon esnasında makrofajlar, eksuda içinde bulunan ölü doku hücreleri, 

ölü nötrofilleri ve eritrositleri parçalar ve fagosite eder, hatta fibrini eritir. 

     Yara;  dokuların  anatomik  yapılarındaki  sürekliliğin  veya  canlı  dokuların  fonksiyonlarının  ke-

silmesine neden olan, hücrelerin hasar ve ölümüyle sonuçlanan bir zedelenme olayı olarak tanım-

lanır. Tüm cerrahi işlemler, söz konusu dokulardaki bilinçli yapılan yaralanmaları içerir ve iyileş-

medeki başarı, bu dokuların  yara iyileşme  yanıtına bağlıdır. Bir  yara iyileşmesi; yaralanan doku 

tipine, oluşan yara tipine ve yaranın enfekte olup- olmamasına bağlı olarak farklılıklar gösterir. Bu 

nedenle cerrah, operasyon yapılan  dokuların anatomisini ve fizyolojisini ve bu dokuların, değişik 

tipteki  cerrahi  yaralara  verdiği  cevabı  çok  iyi  bilmek  zorundadır.  Bu  bilgiyle,  yara  iyileşmesini 

çabuklaştıracak cerrahi teknikler kullanılabilir. Yara iyileşmesi iki örnek altında incelenir. 

 

     Primer Yara İyileşmesi 

     Yara iyileşmesine verilebilecek en tipik örnek, cerrahi sütürlerle kapatılan temiz, enfekte olma-

mış  cerrahi  insizyon  (kesi)  yerlerinin  iyileşmesidir.  Burada  doku  kaybı  en  alt  sınırdadır  ve  yara 

kenarları birbirine çok yakındır. Eksuda ve nekrotik debriler minimaldir, primer kaynaşma veya 

primer yara iyileşmesi olarak adlandırılır. Bu insizyon, yalnızca epitelyal bazal membran devam-

lılığının fokal kaybına ve az sayıda epitel ile bağ dokusu hücresinin ölümüne yol açar. Sonuç ola-

rak fibrozisden daha çok, epitelyal rejenerasyon hakimdir. İnsizyon alanı dardır, bu dar defekt ala-

nı  süratle  fibrin,  eritrosit  ve  lökosit  içeren  kan  pıhtısıyla  dolar.  Yara  yüzeyindeki  dehitratasyon, 

lezyonu örten bir kabuk şeklinde belirir ve bu kabuk (kurut) iyileşmekte olan bölgeyi dış ortamdan 

korur. Bu nedenle bir yara yerindeki kurut, yerinde tutulmalıdır. 

     1. Gün: Bu safha, enfeksiyon nedeni  ile ortaya çıkan akut  iltihabın tüm  özelliklerini  gösterir. 

Bu da şaşırtıcı olabilir. Gerçi primer insizyonun hiçbir safhasında enfeksiyon rol oynamadığı halde 

kızarıklık, şişme, ağrı ve fokal ısı, normal iyileşmenin özelliği olarak ortaya çıkar. Bu safha insiz-

yonun ilk birkaç dakikasında başlar ve en az üç gün sürer. İnsizyon alanında iltihabi olay süratle 

başlar, ilk önce nötrofiller görülür. Bu devre bölgede ödem sıvısı fazladır. Çevredeki ölü hücreler-

den açığa çıkan otolitik enzimler ve nötrofillerin proteolitik enzimleri, çevre dokuda destrüksiyon-

lara  neden  olur.  Bunun  yanısıra  nötrofillerin  fagositik  aktiviteleri,  bu  bölgedeki  nekrotik  doku 

artıklarını fagosite ederek ortadan kaldırır. Eritrositlerin parçalanmasından ortaya çıkan hemoglo-

bin,  hemosiderin  pigmentine  dönüşür.  Epidermisin  kesik  kenarındaki  bazal  hücrelerde,  mitotik 

aktivitenin arttığı gözlenir. 24- 48 saat içinde, her iki kenardan epitelyal hücreler dermis boyunca 

migrasyon  ve  proliferasyona  başlar,  olay  ilerledikçe  bazal  membran  komponentleri  depolanır. 

Epitel  hücreleri  yalnızca  sağlıklı  doku  üzerinde  ilerler.  Bu  nedenle  ölü  dokuların  (debrilerin) 

bulunduğu kan pıhtısı ve kurut altında ilerler. Böylelikle, yüzeydeki kabuk altında orta hatta hüc-

reler birbirine kavuşur, ince fakat kesintisiz bir epitel tabakası oluşturur (kontak inhibisyon). 

     3.  Gün:  Bu  safhada  iki  önemli  hücre  tipi  insizyon  bölgesine  ulaşır.  Önce  PNL,  daha  sonra 

makrofajlar  belirir.  Bunlar,  bakterilere  karşı  savunmada  ve  ayrıca  iyileşme  olayında  hasarlı 

dokuların, debrilerin ve kan pıhtısının temizlenmesinde rol oynar. Bu safhada İyileşmenin belirtisi 

olan  granulasyon  dokusu  belirmeye  başlar.  Fibroblastlar  ve  kapiller  tomurcuklanmaları  görülür. 

Bu esnada insizyon kenarlarında kollagen liflere ait deliller belirir. Bunlar vertikal pozisyondadır 

ve  insizyon  alanında  köprü  yapmazlar.  Epitelyal  hücre  proliferasyonu  devam  eder,  örtücü  epitel 

tabakası gittikçe kalınlaşır. 

---

 

33 

     5. Gün: İnsizyonel boşluğu granulasyon dokusunun doldurmasıyla, neo-vaskülarizasyon zirve-

ye  tırmanır,  pik  yapar.  Kollagen  lifler  daha  yoğun  olur  ve  insizyon  alanında  köprü  oluşturmaya 

başlar. Yeni kollagen sentezi, primer yara iyileşmesinde yaklaşık 5- 7’nci günlerde en yoğun şekli-

ni  alır. Fibroblastların kollagen üretmek için, stimülasyona ihtiyacı  vardır. En önemli  stimülatör 

vitamin C ve laktat iyonlarıdır. Bunun için, hafif asitli bir ortam en uygunudur. Böyle bir ortam da 

düşük oksijen konsantrasyonlu alan, yaranın merkezidir. Fibroblastın kendisi, dayanıklı bir hücre-

dir ve en kötü şartlarda bile yaşamını sürdürebilir. Vitamin C eksikliğinde kollagen sentezi inhibe 

olur ve böylelikle kötüye gidiş devam eder. Vücut vitamin C depolayamadığı için, yara iyileşme 

safhasında  yeterli  beslenme  çok  önemlidir.  Epidermis,  yüzey  hücrelerin  farklılaşmasıyla  normal 

kalınlığına ulaşır, yüzeyi keratinli matür epidermal yapı oluşur. 

     14. Gün (2. Hafta): Fibroblast proliferasyonuna ve kollagen birikiminin devam ettiği görülür. 

Lökositik infiltrasyon, ödem ve artmış vaskülarite (damarlanma) de artış giderek azalır. İnsizyonal 

bölgedeki skar dokusu içinde kollagen depolanmasının artması ve vasküler kanal yapılarının azal- 

masının eşlik ettiği, uzun bir “beyazlanma” proçesi (süreç) başlar. 

     30. Gün (4. Hafta): Skar dokusu, normal epidermisle kaplı ve genişçe bir alanda iltihabi hücre 

lerden yoksun, hücresel bağ dokusundan ibarettir. Gerçi insizyon hattındaki dermal ekler (deri ad- 

neksleri) tamamen kaybedilmiştir. Bu nedenle bu bölgelerde kıl follikülleri, ter ve yağ salgılıkları 

(bezleri) oluşmaz. Zaman içinde yaranın gerilme direnci artar. 

 

     Sekonder Yara İyileşmesi  

     Burada  büyük miktarlarda doku kaybı  söz konusudur.  İnfarktüsde, iltihabi  ülserasyonda, abse 

oluşumunda ve hatta geniş defektli yaralarda, aşırı miktarlarda hücre ve doku kayıplarının olduğu 

durumlarda, onarım proçesi çok daha karmaşıktır ve paranşimal hücre rejenerasyonu yalnız başına  

orijinal arşitektürü sağlayacak onarımı başaramaz. Sonuç olarak büyük defekt alanı, büyük granu-

lasyon dokusu ile dolar. Bu granulasyon dokusu içine doğru, çevre dokulardan yoğun büyümeler 

başlar. Bunu takiben zaman içinde ESM birikimi ve skarlaşma oluşur. İyileşmenin bu türüne, se-

konder kaynaşma veya sekonder yara iyileşmesi adı verilir.  

     Sekonder  iyileşme,  primer  iyileşmeden  pekçok  yönden  farklıdır:  (1)Aslında  büyük  doku  de-

fektleri,  bölgeden  uzaklaştırılması  gereken  büyük  volümlerde  nekrotik  doku  artıkları  (debriler), 

eksuda ve fibrin  bulundurur. Sonuçta iltihabi  reaksiyon  çok daha  yoğundur. (2)Çok daha büyük 

miktarlarda granulasyon dokusu oluşur. Büyük miktardaki granulasyon dokusu, büyük skar doku 

kitlesi ile sonuçlanır. (3)Sekonder iyileşme delili, yara kontraksiyonu (büzüşme) olayıdır. Örneğin, 

6 hafta içinde büyük deri defektleri, kontraksiyon ile orijinal boyutlarından %5-10 oranında kısa-

lır. Bu büzüşme olayı, miyofibroblastlar’ın varlığına bağlanabilir. Myofibroblastlar, ultrastrüktü-

rel  ve  fonksiyonel  özellikleri  yönünden  kontraktil  düz  kas  hücrelerine  ve  fibroblastlara  benzer, 

bunlar modifiye fibroblastlardır. 

     Yara Direnci 

     Özenle dikilmiş cerrahi yaralar sütürün varlığı nedeniyle, zedelenmemiş normal derinin %70’i 

kadar dirence sahiptir. Bir hafta sonunda sütürler alındığında, yara direnci normal derideki diren-

cin  ortalama  %10’una  sahip  olur.  Yani  direnç  %10’a  düşmüştür.  Bundan  sonraki  dört  haftada 

dirençte süratli bir artım olur. Gerilme gücü, ilk iki ayda kollagenin yapısal modifikasyonu sonucu 

artar (çapraz bağların ve liflerin kalınlığının artması gibi). Yara direnci üç ay sonunda en kuvvetli 

halini alır ve normal deri direncinin %70-80’ine ulaşır. Bu direnç bu seviyede yaşam boyu devam 

eder ve hiçbir zaman, derinin orijinal ilk halindeki direncine ulaşamaz. 

 

 

---

 

34 

     DOKU  ONARIMINA  PATOLOJİK  BAKIŞ 

       

İyileşmeye  Etki  Eden  Faktörler: 

      

Yara iyileşmesinde normal hücre büyümesi ve fibrozis, çeşitli etkenler tarafından değiştirilebi- 

lir.  Hemen  her  zaman  reparatif  proçesin  kalite  ve  yeterliliğini  bozabilir.  Bu  faktörler  ekstrensek 

(enfeksiyon) veya intrensek (diyabetes mellitus) olabilir. 

     _  Enfeksiyon: Yara iyileşmesindeki gecikmenin en önemli nedeni, enfeksiyondur.  

     _ Beslenme: Yara iyileşmesinde çok büyük bir öneme sahiptir. Protein eksiklikleri ve özellikle 

vitamin C yetersizliği, kollagen sentezini inhibe eder ve yara iyileşmesini geçiktirir. Bazı enzimle- 

rin çalışması için gerekli olan çinko’nun eksikliği de, olumsuz etki yapar. Vitamin D eksikliği, ke- 

mik iyileşmesinde olumsuzluklara neden olur. 

     _ Glukokortikoidler (steroidler): Anti-enflamatuvar (iltihabı yok edici- önleyici) etkileri çok iyi 

bilinir. Bunların verilmesi kötü yara iyileşmesi ve eksik fibrozisle sonuçlanır. 

     _  Yetersiz  Kanlanma:  Arteriosklerozis  veya  venöz  drenajın  obstrüksiyonu  sonucu  meydana 

gelir. Yetersiz kanlanma, yetersiz iyileşmeye neden olur.  

     _ Yabancı Cisim: Gereksiz sütürler, talk pudrası ve metal cam gibi, parçalar; hatta kırık yerinde 

ki ölü kemik parçaları, amalgam tatto yabancı cisimler olarak sayılır. 

     _  Diyabetes  Mellitus:  Bu  yaygın  arteriyel  hastalık,  özellikle  zedelenen  bölgede  kan  akımının 

azalmasına neden olarak, iltihabi cevabı engelleyen ve yara iyileşmesini geciktiren olumsuz meta-

bolik etkilere neden olur. Yine bu damar bozukluğunun yansıması olarak diyabetikler, enfeksiyon-

lara karşı artmış bir hassasiyete sahiptir 

     _ Zedelenen doku tipi de önemli bir faktör olabilir. Tam onarım yalnızca labil ve stabil hücrele- 

rin bulunduğu dokularda oluşur. Permanent hücrelerden oluşan dokularda zedelenme, skar ile so-

nuçlanır. Myokard enfarktüslerindeki iyileşme bu tiptir. 

     _  Zedelenmenin  lokalizasyonu  ve  dokunun  karakteri  önemlidir.  Örneğin  plevral,  peritoneal 

gibi, doku boşluklarında oluşan iltihap, yoğun bir eksuda geliştirir. Onarım işlemi eksudanın sindi- 

rilip-  yok  edilmesiyle  başarılır.  Lökositlerin  proteolitik  enzimleri,  likefiye  eksudanın  rezorpsiyo-

nunu başlatılır. Bu olay rezolüsyon olarak adlandırılır ve hücresel nekrozun olmaması nedeniyle, 

normal doku arşitektürü restore edilir. Eğer belirgin nekrotik (ölü) doku oluşursa, yaygın iltihabi 

eksuda veya bir kan pıhtısı mevcutsa; bunların içine doğru gelişen bir granulasyon dokusu, fibröz 

doku oluşumuyla sonuçlanır. Bu proçes, “organizasyon” olarak tanımlanır.  

     _  Hücre  büyümesinde  ve  ESM  ürünlerindeki  aşırıya  kaçmalar,  normal  yara  iyileşmesinde  de 

oluşabilir. Örneğin, aşırı miktarlardaki kollagen birikimi “keloid” olarak adlandırılan; göze batan, 

kabarık,  tümöre-  benzer  bir  skar  dokusu  oluşturur.  Keloid  oluşumunda  familyal  eğilimli  olma 

düşüncesi vardır ve bu durum, siyah ırkta çok yaygındır. 

     _ Romatoid artritis, pulmoner fibrozis ve siroz gibi, hastalıklardaki fibrozis mekanizması esas-

da, normal yara iyileşmesindeki fibrozis ile aynıdır. Gerçi bu hastalıklarda kronik immun / otoim-

mun reaksiyonlardan gelen kalıcı bir fibrogenezis stimülasyonu vardır ama burada; büyüme fak-

törleri, fibrojenik sitokinler ve proteazların sentezi ve sekresyonu söz konusudur.