1. Laktózová intolerance

Celiakie – Etiologie – Trávení lepku

• Terciální struktura ani peptidové můstky v gliadinu nejsou podmínkou pro vyvolání imunitní odpovědi [13]

• Imunitní reakci zamezí pouze:

• Celková hydrolýza [49]
• Kompletní deaminace glutaminu v prolinových v prolaminových štěpech [49]

• Teorie deficitu peptidáz

• Rezistence vůči trávicím enzymům (pepsin, trypsin, pankreatin) [13] a rozkladu lepku na netoxické peptidy až šlechtěním obilnin (např. na tetra- či hexaploidní pšenici)
• Vyšším obsahem lepku ve šlechtěných obilovinách [19]

• Následné přímé toxické působení složek gliadinu na sliznici tenkého střeva [13]

Celiakie – Etiologie – Střevní propustnost

• Kompetentní mezibuněčná „těsná spojení“ brání průchodu makromolekul (včetně glutenových peptidů) mezi buňkami.

• Proteiny se dostávají skrze střevní bariéru:

• Až v 90% trancelulární cestou
• Lysozomální degradace na neimunogenní peptidy
• Cca 10% peptidů transportováno jako intaktní proteiny
• Paracelulární cesta - antigen-specifické imunitní odpovědi
• Regulace nitrobuněčných těsných spojení – tight junctions
• Role ve vzniku antigenní tolerance / netolerance
• Narušení integrity TJ – může se vyvinout im. reakce na zevní antigeny
• Nezralost sliznice GIT
• Radiace, chemotherapie, toxiny ….a antinutrienty (vč. lepku) a infekce
• APC, T a T-NK lymfocyty, B lymfocyty a plasmatické buňky hned v těsné blízkosti

• Gliadin interaguje s rec. CXCR3

• Signální kaskáda vede k uvolnění zonulinu

Celiakie – Etiologie – Zonulin = pre-HP2 = prekursor pro haptoglobin 2

• Zralý lidský haptoglobin

• Heterodimerické plasmatické glykoproteiny – podjednotky spojené kovalentně disulfidovými vazbami

• Alfa-polypeptidové řetězce - 2 varianty: Alfa-1 o 9 kDa a Alfa-2 o 18 kDa
• Beta-polypeptidové řetězce - glykosylované, konstantně 36 kDa

• 3 lidské fenotypy haptoglobinu:

• HP1–1 homozygoté = 0 kopií genu pro zonulin - jen u 7% celiaků
• HP2–1 heterozygoté = 1 kopie genu pro zonulin – signif. asociace s rizikem vzniku celiakie
• HP2–2 homozygote = 2 kopie genu pro zonulin – méně častý u celiaků než v kontrolní skupině = negativně selektován během evoluce pro vyšší riziko vážné malabsorbce sekundárně vlivem vyšší střevní permeability a pro asociaci s vyšší mortalitou.

• Rozštěpený haptoglobin na 2 peptidové podjednotky = hemoglobin „scavenger“ [59]

• Nezralý haptoglobin - HP2 podjednotka = zonulin

• Vyšší produkce zonulinu vede ke:

• Zvýšené prostupnosti TJ pro antigeny do střevní submukózy (paracelulární cestou) - včetně gliadinu
• Stav asociovaný kromě celiakie ještě s: Diabetem 1. typu, RS, Mnohými alergiemi (potravinové !) a autoimunitami
• V.s. i ke zvýšení permeability hematoencefalické bariéry a souvislosti s některými typy nádorů CNS [59]

• Vyšší produkce zonulinu nastává:

• Aktivací proteinázou aktivovaného receptoru 2,3 → transaktivace receptoru pro EPGF (Epidermal growth factor)
• Bakteriální expozicí sliznice tenkého střeva → Stažení se proteinu zonula occludens 1 z komplexu „TJ“ (těsná mezibuněčná spojení (tight junctions)) → Vzestup střevní permeability (V.s. ochrana sliznice x kolonizaci tenkého střeva mikroorganismy)
• Gliadin via chemokinový receptor CXCR3 → zvýšené uvolnění zonulinu (charakteristický proces pro časné fáze celiakie) [15]
• CXCR3 je zvýšeně exprimován u pacientů s celiakií → vysoká střevní propustnost pro další gliadin (posilující se efekt)

• Zonulin jako biomarker:

• Zhoršené funkce střevní bariéry [59]
• Mnohých autoimunitních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění a některých typů nádorů [59]
• Potencionální cílová molekula nových medikamentů [59]

Celiakie – Etiologie – Další zvyšování střevní propustnosti

• Zánět

• TNF-alfa → střevní propustnost +

• Interferon-gama → další vzestup permeability endotelu i epitelu

• Aktivuje signální cestu IRF1 → Expanze a udržování lokální zánětlivé odpovědi
• Aktivuje transkripční faktor STAT1[13] → aktivace adhezivních molekul ICAM a také B7-2 [23]

• Obezita s metabolickým sy. (inzulínová rezistence) → + IL-6 z hypertrofované tukové tkáně → zonulin +

• Interleukin 15 a kyselina retinová (derivát vitamínu A)

• Spouští zánětlivou odpověď na gluten !!!
• Vyšší hladiny IL-15 mohou vést u geneticky disp. jedinců k rozvoji časných fází celiakie
• Blokáda IL-15 vedla na myším modelu k prevenci rozvoje celiakie [58]
• Podání vitamínu A a k. retinové vedlo u myší k silnější buněčné i humorální zánětlivé odpovědi na antigen [58]

• IL-2 – vznik v důsl. celiak. zánětu

• IL-4 - vznik v důsl. celiak. zánětu

• Virový zánět a membránová teorie

• Podíl na vzniku slizničních lézí po aktivaci imunitního systému virovými infekcemi
• Adenovir typu 12
• Má aminokyselinové sekvence gliadinu
• Umožňuje zkříženou reakci protilátek mezi oběma antigeny [13]

• Bakteriální zánět → zonulin +

•