Der vasodilatatorische Effekt der Aminosäure l-arginin Stereospezifität und Insulinabhängigkeit
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- I.3.3 Insulin – systemische versus lokale Modelle der Einflussnahme auf die okuläre Hämodynamik
- I.3.4 Einfluss von Sauerstoff und CO 2 auf die retinale und choroideale Autoregulation
- I.3.5 Humoral-hormonelle Faktoren und Mediatoren benachbarter Zellen
- I.3.6 Autoregulation und Reaktionen auf metabolische Veränderungen
14 I.3.3 Insulin – systemische versus lokale Modelle der Einflussnahme auf die okuläre Hämodynamik Der Mechanismus, über den Insulin zu einer Vasodilatation führt, ist immer noch nicht komplett geklärt. Es konnte ein direkter vasodilatatorischer Effekt, unabhängig vom Gewebemetabolismus in vitro (Yagi et al., 1988) und an isolierten Gefäßsegmenten in vivo (Feldman et al., 1993) nachgewiesen werden. Es wurde ein Anstieg des Blutflusses im Oberarm und Bein nach Infusion von Insulin beschrieben, ferner der Abfall des Gefäßwiderstandes im Bein (der größer ist als der Abfall des systemischen Gefäßwiderstandes), der Anstieg des Herzindex, aber keine Änderung des Blutdruckes (einzige Ausnahme beschrieben durch Rowe et al., 1981) während der akuten Phase der Hyperinsulinämie (Baron et al., 1993; Creager et al., 1985; Fisher et al., 1987; Gelfand et al., 1987; Kahn et al., 1993; Liang et al., 1982; Natali et al., 1990; Rowe et al., 1981; Vollenweider et al., 1993;). Ob die Insulin-vermittelte Vasodilatation 1.) durch den direkten Effekt des Insulins auf die glatte Muskulatur, 2.) auf indirektem Wege via Freisetzung endothelialer oder Gefäßwandmediatoren (NO, Adenosine), 3.) durch indirekte Effekte, gekoppelt an metabolische Aktivitäten oder 4.) durch Kombination all dieser vonstatten geht, ist letztendlich nicht geklärt. Steinberg et al. (Steinberg et al., 1999) wiesen auf eine starke Beteiligung von NO als lokal-vasodilatative Komponente hin, deren Freisetzung durch Insulin moduliert wird. Schmetterer et al. lieferten weitere Beweise dafür, dass die Insulin-induzierte Vasodilatation abhängig ist von Endothel- abhängigem NO. Sie beschrieben, dass Insulin zu einem Dosis-unabhängigen Anstieg des choroidealen Blutflusses und der mittleren Flussgeschwindigkeit (MFV) in der A. ophthalmica führte, während der retinale Blutfluss sich aber nicht signifikant änderte (Polak et al., 2000). Applikation systemischer NO-Synthetase-Inhibitoren führten zu einem signifikanten Abfall des choroidealen Blutflusses, was die These der NO-Beteiligung stützt (Schmetterer et al., 1997). In vitro Daten weisen darauf hin, dass der vasodilatatorische Effekt von Insulin in der Retina gleichfalls Stickstoffmonoxid-abhängig ist (Mann et al., 1995). 15 I.3.4 Einfluss von Sauerstoff und CO 2 auf die retinale und choroideale Autoregulation Gelöste Gase im Blut nehmen eine Schlüsselrolle in der Autoregulation vieler Gefäßbetten ein – so auch im Auge. Dennoch divergieren die Reaktionen der einzelnen Gefäßbetten. Die Inhalation 100%igen Sauerstoffes bewirkt eine Vasokonstriktion der retinalen Blutgefäße (Riva et al., 1983), wahrscheinlich Endothelin-vermittelt (Takagi et al., 1996), wohingegen fast kein Einfluss auf den choroidealen Blutfluss besteht (Kergoat et al., 1999). Obwohl weniger Sauerstoff die Retina während Inhalation 100%igen Sauerstoffes erreicht, bedingt durch die erniedrigte retinale Blutzirkulation bei Vasokonstriktion, wird dies ausgeglichen durch zusätzlichen Sauerstoff aus dem choroidealen Blutkreislauf. Bei Hyperkapnie reagieren dagegen beide Gefäßbetten, retinale als auch choroideale, mit einer starken Vasodilatation (Friedmann et al., 1972 ; Harris et al., 1995). Man kann dies als lokale Adaption an lokal-metabolische Änderungen ansehen, ähnlich den cerebralen Blutgefäßen.
Neben diesen physikalisch-chemischen Veränderungen spielen auch andere Arten von Botenstoffe eine Transmitterrolle. An erster Stelle ist dabei das NO-System zu erwähnen, das hier an späterer Stelle ausführlicher erörtert wird. Prostaglandine werden vom Endothel gebildet. Je nachdem können diese eine Vasokonstriktion aber auch Vasodilatation hervorrufen. Thromboxan A 2 und
Prostaglandin H 2 z.B. verursachen Vasokonstriktion und Plättchenaggregation. Prostaglandine scheinen komplexe vasoregulatorische Einflüsse auf die Gefäße der Retina und Choroidea zu haben, ob dabei lokal gebildete Prostaglandine eine Rolle spielen, ist bisher unklar. Die stärksten Vasokonstriktoren, produziert und freigesetzt von Endothelzellen, sind
Wirkungen verfügen. Man unterscheidet 3 Isoformen – Endothelin-1. Endothelin-2 und 16 Endothelin-3. Hiervon ist Endohelin-1 als Einziges vom Endothel produziert; es wird aus Präproendothelin und Proendothelin erzeugt, die Produktion wird stimuliert via Thrombin, transforming growth factor β, Interleukin-1, Vasopressin, Epinephrin und Angiotensin II. Inhibiert wird es durch Stickoxide und Prostazykline . Biochemisch agiert Endothelin über einen Phospholipase-C-abhängigen ET B -Rezeptor und die sich daraus ergebende Erhöhung der intrazellulären Kalciumkonzentration. Endotheline werden in direkter Nachbarschaft von Gefäßmuskelzellen sezerniert. Endothelin-I reduziert, in Konzentrationen die keine systemischen Nebenwirkungen verursachen, den pulsatilen Blutfluss in der Choroidea und im Discus nervi optici gesunder Probanden (Luescher et al., 1990; Luescher et al., 1992). Seit einigen Jahren ist die Existenz eines weiteren Faktors bekannt, der ebenfalls mit NO an der Vasodilatation beteiligt ist – EDHF »Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor« (Cohen et al., 1995). Dieser Faktor ist wahrscheinlich ein Epoxid der Arachidonsäure und wird durch eine Cytochrom P450-abhängige Monooxygenase erzeugt (Campbell et al., 1996). EDHF aktiviert insbesondere Kalzium-abhängige K + -
Gefäßmuskelzellen zu deren Relaxation führen (Cohen et al., 1995). Endotheliale Dysfunktion könnte daher ebenfalls mit Defekten des EDHF erklärt werden. I.3.6 Autoregulation und Reaktionen auf metabolische Veränderungen Wie erwähnt reagieren die Gefäße des retinalen Kreislaufes bei einem Anstieg des pCO2 mit Vasodilatation, ferner erhöht sich die retinale Durchblutung bei gesteigertem Metabolismus (im Stroboskop-Test) (Kondo et al., 1997; Wang et al., 1997). Beides sind Adaptionen im Sinne von Autoregulationen an lokal-metabolische Bedürfnisse. Im Gegensatz dazu wird die choroideale Durchblutung nicht durch den retinalen Metabolismus beeinflusst, was durch ihren enorm hohen Blutfluss erklärbar ist. Selbst bei substantiellen Erniedrigungen des Blutflusses, hat dies keinerlei Effekt auf die Zusammensetzung der interstitiellen Flüssigkeit. Zu vermuten ist, dass die Bruch’sche Membran außerdem eine Art Barriere bildet, die verhindert, dass Metaboliten der Retina die Widerstandsgefäße der Choroidea erreichen (Delaey et al., 2000).
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