Der vasodilatatorische Effekt der Aminosäure l-arginin Stereospezifität und Insulinabhängigkeit
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- I.3.7 Basale Freisetzung von Stickoxiden
- I.4 Vom L-Arginin zum NO I.4.1 L-Arginin als Precursor der NO-Synthese
- Ornitin Ornitin Harnstoff Harnstoff Fumarate Fumarate Aspartat
17 Allgemein wird Autoregulation definiert als »die Fähigkeit eines Gefäßbettes, dessen Blutfluss bei Änderungen des Perfusionsdrucks konstant zu halten oder als die Fähigkeit eines Gewebes, dessen Blutfluss den metabolischen Bedürfnissen anzupassen« (Johnson et al., 1986). Ausgehend davon müsste sich der retinale Gefäßwiderstand bei Änderung des retinalen Perfusionsdrucks dahin gehend verändern, dass ein dennoch konstanter Blutfluss gewährleistet bleibt – genau dies konnte beschrieben werden (Robinson et al., 1986). Diverse andere Studien konnten jedoch keine autoregulatorischen Vorgänge in der Choroidea nachweisen, deuten aber darauf hin, dass sie über Mechanismen zur Aufrechterhaltung des Blutflusses bei Änderungen des Perfusionsdrucks verfügt (Alm et al., 1992; Friedman et al., 1970; Riva et al., 1997; Riva et al., 1997A). I.3.7 Basale Freisetzung von Stickoxiden Die Gefäßbetten der ophthalmologischen Zirkulation befinden sich in ständiger Vasodilatation, auf Grund basaler NO-Sekretion. Inhibitoren der Stickoxide induzieren an isolierten Retinaarterien, sowohl beim Schwein als auch beim Menschen, eine endothelabhängige Kontraktion. An perfundierten Schweineaugen reduziert L-NAME den Blutfluss um 40%. Eine basale NO-Sekretion und die damit verbundene Vasodilatation ist essentiell für die Aufrechterhaltung des lokalen Blutflusses und schützt vor krankhaften Veränderungen wie Plättchenaggregation oder Thrombenbildung (Meyer et al., 1993).
Die semi-essentielle Aminosäure Arginin (Arg, C6H14N4O2) ist eine basische Aminosäuren, die in zwei stereoisomeren Formen vorkommt, der L- und D- Form. Das L-Enantiomer sprich L-Arginin (Abk. für L-(+)-alpha-amino-delta-guanidinovalerinsäure, IUPAC) dient dem Körper als Substrat für verschiedene Stoffwechselwege; für uns vornehmlich von Interesse ist hierbei die NO-Synthese. Im »L-Arginin Nitric Oxide 18 Pathway« wird L-Arginin durch eine enzymkatalysierte Oxidationsreaktion in mehreren Zwischenschritten zu L-Citrullin und NO umgewandelt (Voet et al., 2004). Diese Sauerstoff- und NADPH-abhängige Reaktion wird durch ein Enzym katalysiert, das wir »Stickstoffmonoxid-Synthetase« (NOS) nennen (Schmidt et al., 1994).
L-Citrullin NO NO NH NH 3 3 Agmatin Agmatin CO CO 2 2 Decarboxylase N O
yn th et as e A rginin -d eam ina se
Ornitin Harnstoff Harnstoff Fumarate Fumarate Aspartat Aspartat 1 1 Abbildung 1 - Biosynthese von NO und schematische Metabolisierung von L-Arginin (1) L-Arginin wird durch die L-Arginase in L-Ornithin und Harnstoff konvertiert. Der Harnstoffzyklus und die Wiedergewinnung von L-Arginin aus Harnstoff sind nicht aufgezeichnet– (Böger et al., 2001)
L-Arginin ist überdies das Hauptsubstrat für die Entgiftung toxischen Ammoniaks (NH 3 )
enzymatische Katalyse mit L-Arginase, unter Verbrauch von Ammoniak, zu L-Ornithin und Harnstoff konvertiert. Im weiteren Verlauf des Harnstoffzyklus wird es wieder zurückgewonnen (Voet et al., 2004). Das Nebenprodukt L-Ornithin wird dabei weiter umgewandelt in L-Citrullin, dient aber auch als Edukt zur Gewinnung wichtiger Polyamine, die für die Zellproliferation und –differenzierung von Nöten sind (Pegg et al.,
19 1986). Über einen anderen Stoffwechselzweig kann L-Arginin überdies durch Arginin- Decarboxylase zu CO 2 und Agmatin abgebaut werden (Ketteler et al., 1998). Die Funktion dieses Moleküls wurde bis heute nicht gänzlich geklärt. Agmatin ist selbst ein schwacher Inhibitor der NO-Synthetase; es könnte eine Art negativer Rückkopplungsmechanismus sein, über den bei ausreichend hohen NO-Spiegeln die weitere NO-Produktion durch Substratkompetition gedrosselt wird. Die Homöostase des Plasmaspiegels an L-Arginin wird aufrechterhalten über exogene Zufuhr, endogene Produktion und Reutilisation sowie den Abbau und die enzymatische Verstoffwechselung. Exogenes L-Arginin wird mit der täglichen Nährstoffaufnahme zugeführt, es wird im Darm zügig und zum überwiegenden Teil resorbiert, über den y + -
von den Enterozyten aktiv metabolisiert. Selbiger Transporter findet sich auch in der Niere, im dünnen Teil der aufsteigenden Henleschen Schleife sowie im proximalen Tubulus. L-Arginin wird hier nach renaler Filtration, folgend einer Sättigungskinetik, zu 99% reabsorbiert (Silbernagl et al., 1988; Young et al., 1971). Bei der oralen Gabe von L-Arginin stellen 1 g zugeführten Proteins 54 mg ( 31.5 mmol) L-Arginin zur Verfügung. Bei einer durchschnittlichen Proteinaufnahme von 1.0 – 1.5 g/ Körpergewicht würde demnach ein 70 kg schwerer Mann etwa 3.8 – 5.7 g ( 21.7 – 32.6 mmol) pro Tag mit der Nahrung aufnehmen. Nur unter Ausnahmesituation wie z.B. in der Wachstumsperiode kann die nicht-essentielle Aminosäure L-Arginin hierbei den Status einer essentiellen Aminosäure erlangen (Rose et al., 1954). Endogenes L-Arginin wird vornehmlich in der Niere aus L-Citrullin synthetisiert und stellt die Hauptquelle des systemischen Pools an L-Arginin dar. Zweiter Produktionsort von L-Arginin ist die Leber: hier wird L-Arginin vollständig im Harnstoffzyklus reutilisiert. Da dieser hepatische Anteil endogen synthetisierten L-Arginins aber fast vollständig zur Ammoniakdetoxikation heran gezogen wird, besteht eine fast vollständige Separation beider Pools (Watford et al., 1991). Eine zweite Möglichkeit der Reutilisation verbrauchten L-Arginins ist der »Arginin-Citrullin-Zyklus«. Hierbei wird L-Citrullin unter Beteiligung verschiedener Enzyme, die teilweise auch im Harnstoffzyklus vorkommen, zu L-Arginin remetabolisiert.
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